Se ha identificado una forma previamente desconocida de una enfermedad neurodegenerativa grave y progresiva que generalmente afecta a los adultos mayores en niños de hasta tres años de edad.
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es un trastorno neurológico poco común en el que la degeneración de las neuronas motoras provoca graves deficiencias en el movimiento muscular voluntario.
La afección, que causa una mayor debilidad en los músculos de todo el cuerpo, hace que caminar, hablar y, finalmente, incluso respirar sea una lucha, lo que lleva a la muerte en la mayoría de los pacientes a los pocos años de que aparezcan los síntomas.
La mayoría de los casos de ELA surgen en personas de entre 55 y 75 años, y la mayoría de los casos se consideran esporádicos y, en última instancia, la causa permanece desconocida.
Para algunas personas, sin embargo, la enfermedad se presenta de manera muy diferente. En una minoría de casos, la genética parece jugar un papel causal y, a veces, la enfermedad se manifiesta en personas mucho más jóvenes.
(NIH / NINDS)
Arriba: Los autores del estudio Carsten Bönnemann (derecha) y Payam Mohassel (izquierda) evalúan a la paciente Claudia Digregorio.
en un nuevo estudio, los científicos encontraron que estas dos manifestaciones más raras de la enfermedad coincidían, descubriendo un conjunto inusual de mutaciones vinculadas a una forma distinta de ELA genética en niños, cuyas misteriosas enfermedades de desgaste muscular habían desconcertado a sus médicos durante años.
En el más publicitado De estos desgarradores casos, una adolescente italiana llamada Claudia Digregorio terminó reuniéndose con el Papa luego de su enfermedad degenerativa no identificada. llamó la atención en YouTube.
Al mismo tiempo, científicos del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) en Bethesda, Maryland comenzó a investigar la enfermedad de Claudia
Ahora, en una investigación internacional de 10 pacientes tan jóvenes, muchos de los cuales comenzaron a experimentar síntomas similares a los de la ELA en la primera infancia, los investigadores han identificado una base genética para este subtipo poco común de una enfermedad ya rara.
“Estos pacientes jóvenes tenían muchos de los problemas de las neuronas motoras superiores e inferiores que son indicativos de ELA”. dice el neurólogo Payam Mohassel de los Institutos Nacionales de Salud.
“Lo que hizo que estos casos fueran únicos fue la edad temprana de aparición y la progresión más lenta de los síntomas. Esto nos hizo preguntarnos qué estaba detrás de esta forma distinta de ELA”.
La respuesta parece estar en un conjunto de mutaciones en un gen llamado SPTLC1, que codifica una proteína que actúa como catalizador en la producción de moléculas grasas llamadas esfingolípidos.
El ADN de los 10 pacientes jóvenes en el estudio reveló mutaciones en el gen SPTLC1, con cuatro de los pacientes (todos de una familia) heredando sus variaciones de uno de sus padres, mientras que los otros seis, pacientes no relacionados parecían mostrar aleatoriamente de nuevo mutaciones (presente por primera vez en un miembro de la familia) en el gen.
En cualquier caso, las mutaciones son problemáticas, lo que lleva a una producción excesiva de esfingolípidos, relacionada con niveles anormalmente altos de una enzima que ayuda a producir los lípidos, llamada serina palmitoiltransferasa (SPT).
“Nuestros resultados sugieren que estos pacientes con ELA viven esencialmente sin un freno a la actividad de SPT”, dice la bioquímica Teresa M. Dunn de la Universidad de Servicios Uniformados.
“El SPT está controlado por un circuito de retroalimentación … Las mutaciones que estos pacientes llevan esencialmente cortocircuitan este circuito de retroalimentación”.
Las anomalías en la actividad de SPT debido a mutaciones en el gen SPTLC1 se han relacionado previamente con la neurodegeneración en otra enfermedad, llamada Neuropatía sensorial y autonómica hereditaria (HSAN1), aunque el mecanismo patológico parece ser diferente.
En HSAN1, las mutaciones SPTLC1 producen esfingolípidos dañinos; En el presente estudio, las mutaciones de SPTLC1 encontradas produjeron niveles anormales de esfingolípidos no dañinos, al inhibir que una proteína llamada ORMDL regulara la actividad de la SPT.
A su vez, el exceso de oferta de esfingolípidos se acumula en las motoneuronas humanas, lo que lleva a la forma de aparición temprana de la enfermedad de las motoneuronas, que el equipo caracteriza como “ELA de inicio en la niñez”.
Afortunadamente, podría haber una manera de evitar que esto suceda, con los investigadores descubriendo una manera de desactivar el gen SPTLC1 mutante mediante el uso de pequeño ARN interferente (ARNip): moléculas de ARN que se dirigen específicamente al alelo mutante e inhiben la producción hiperactiva de SPT.
Si bien el experimento solo se ha probado en las células de los pacientes por ahora, todavía no en los propios pacientes, el avance apunta a un futuro en el que los tratamientos podrían ser posibles, cuando se espera que los niños se salven de lo peor de esta enfermedad debilitante y desesperante.
“Estos resultados preliminares sugieren que podríamos utilizar una estrategia de silenciamiento génico de precisión para tratar a pacientes con este tipo de ELA”. dice El investigador principal del NINDS Carsten Bönnemann.
“Nuestro objetivo final es traducir estas ideas en tratamientos efectivos para nuestros pacientes que actualmente no tienen opciones terapéuticas”.
Los hallazgos se informan en Medicina de la naturaleza.
.