Entre 6 y 8 millones de personas en todo el mundo padece la enfermedad inflamatoria intestinal, un grupo de trastornos intestinales crónicos que pueden causar dolor de estómago, evacuaciones intestinales urgentes y frecuentes, heces con sangre y pérdida de peso.
Una nueva investigación sugiere que un miembro defectuoso del propio sistema inmunológico del paciente, llamado célula T asesina, puede ser uno de los culpables. Este descubrimiento puede proporcionar un nuevo objetivo para los medicamentos para la EII.
Los dos tipos principales de EII son colitis ulcerosa, que afecta principalmente al colon, y Enfermedad de Crohn, que puede afectar a todo el tracto digestivo. Los investigadores actualmente creen que la EII se desencadena cuando un el sistema inmunológico hiperactivo ataca bacterias inofensivas en los intestinos.
Hay muchas razones por las que los tratamientos actuales no son permanentes, pero una de las razones es que los científicos no comprenden completamente cómo está involucrado el sistema inmunológico en la EII. Tenemos la esperanza de que cerrar la brecha de conocimiento actual sobre cómo el sistema inmunológico está involucrado en este trastorno conducirá finalmente a nuevos tratamientos duraderos para la EII que se dirijan a las células inmunitarias adecuadas.
Inmunología 101
El sistema inmunológico se puede dividir en ramas innatas y adaptativas. La rama innata es nuestra primera línea de defensa y actúa rápidamente, en minutos u horas. Pero este sistema detecta cambios causados por microbios en general. No genera una respuesta dirigida contra un patógeno específico, lo que significa que algunos invasores pueden pasarse por alto.
La rama adaptativa está diseñada para detectar amenazas específicas, pero es más lenta y tarda un par de días en ponerse en marcha. Las células T son parte del sistema inmunológico adaptativo y pueden subdividirse en Células T CD4⁺ y CD8⁺
Las células T CD4⁺ son auxiliares que ayudan a otras células inmunes al liberar moléculas solubles llamadas citocinas que pueden inducir inflamación.
Las células T CD8⁺ también pueden liberar citocinas, pero su función principal es destruir las células infectadas por invasores microbianos. Esta es la razón por la que las células T CD8⁺ a menudo se denominan asesinos en serie.
Una vez que se elimina la infección y se destruye el patógeno, quedan células llamadas células T de memoria. Estas células T de memoria “recuerdan” el patógeno que acaban de encontrar y, si lo ven de nuevo, generan una respuesta más fuerte y rápida que la primera vez. Ellos y sus descendientes también pueden vivir mucho tiempo, incluso décadas en el caso de ciertas infecciones como sarampión
El objetivo de un vacuna es proporcionar una vista previa del microbio para que el sistema inmunológico pueda construir un ejército de células de memoria contra un agente infeccioso, como SARS-CoV-2, el virus que causa COVID-19. De esa manera, si el virus ataca, las células T de memoria entrarán en acción y activarán una respuesta inmune que incluye producción de anticuerpos a partir de células B.
Células T de memoria que residen en órganos
Los inmunólogos subdividen aún más células T de memoria en diferentes clases dependiendo de si viajan en el cuerpo y hacia dónde viajan. Las células T de memoria circulantes son exploradores que buscan signos de infección al patrullar la sangre, los ganglios linfáticos y el bazo.
Células de memoria residentes en tejidos, abreviado TRM, son centinelas estacionados en puertos clave de entrada al cuerpo humano, incluida la piel, los pulmones y los intestinos, y actúan rápidamente para contrarrestar una amenaza infecciosa. La TRM intestinal también funciona como pacificador y no tiende a reaccionar de forma exagerada contra los muchos microbios inofensivos que viven en los intestinos.
Notamos que los individuos con colitis ulcerosa tenían un mayor número y proporciones de células pertenecientes a una de estas cuatro variedades. Esta variedad en particular, que aquí llamaremos TRM inflamatoria, contenía instrucciones para producir cantidades muy grandes de citocinas y otros factores proteicos que les permiten matar otras células. Los niveles altos de ciertas citocinas pueden causar inflamación y daño tisular en el cuerpo.
Parece que en las personas con colitis ulcerosa, el equilibrio de las células de memoria se desplaza a favor de esta población deshonesta de TRM inflamatoria que puede convertirse en parte del problema al causar inflamación persistente y daño tisular.
También encontramos evidencia consistente con la posibilidad de que estas TRM inflamatorias puedan estar saliendo del tejido intestinal y entrando en la sangre. Otros estudios en ratones y personas han demostrado que la TRM, a pesar de ser llamada “residente en tejidos”, puede dejar tejidos en determinadas circunstancias.
Al salir del tejido y entrar en la sangre, la TRM inflamatoria puede viajar a otras partes del cuerpo y causar daño. Esta posibilidad puede explicar por qué las enfermedades autoinmunes que comienzan en un órgano, como EII en el tracto digestivo o soriasis en la piel, a menudo afectan otras partes del cuerpo.
EII y otras enfermedades autoinmunes como problema de memoria
Las mismas características que hacen que las células T de memoria sean tan deseables para las vacunas (su capacidad para vivir durante tanto tiempo y montar una respuesta más fuerte cuando se encuentran con un invasor microbiano por segunda vez) pueden explicar por qué las enfermedades autoinmunes son crónicas y de por vida.
Es importante señalar que ninguno de los tratamientos farmacológicos actuales para la EII se dirige específicamente a las células de memoria de larga duración, lo que podría ser una razón por la que estas terapias no funcionan a largo plazo en muchas personas. Un enfoque terapéutico podría ser apuntar a la TRM inflamatoria para su destrucción, pero esto podría resultar en efectos secundarios como la supresión del sistema inmunológico y aumento de infecciones.
Nuestros hallazgos se basan en estudios previos que muestran que diferentes variedades de TRM, como el Subtipo CD4⁺, también puede estar involucrado en la EII, mientras que otros estudios muestran que la TRM juega un papel en las enfermedades autoinmunes que afectan a otros órganos como el piel y riñones.
La posibilidad de que la memoria de las células T sea cooptada en la EII es emocionante, pero hay mucho que todavía no entendemos sobre TRM.
¿Podemos apuntar selectivamente a la TRM inflamatoria para su destrucción? ¿Sería este un tratamiento eficaz para la EII? ¿Podemos hacerlo sin causar efectos secundarios importantes? Se necesitarán más investigaciones para responder a estas importantes preguntas y fortalecer el vínculo entre TRM e IBD.
John Chang, Catedrático de Medicina, Universidad de California San Diego.
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