Los científicos identifican una variante genética que duplica el riesgo de morir por COVID-19

Los investigadores han identificado una versión de un gen que duplica el riesgo de una persona de padecer COVID-19 grave y duplica el riesgo de muerte por la enfermedad en personas menores de 60 años.

El gen LZTFL1 participa en la regulación de las células pulmonares en respuesta a una infección. Cuando la versión peligrosa del gen está presente, las células que recubren los pulmones parecen hacer menos para protegerse de la infección con el gen. coronavirus SARS-CoV-2.

La versión del gen que aumenta el riesgo de COVID-19 está presente en el 60 por ciento de las personas de ascendencia del sur de Asia, el 15 por ciento de las personas de ascendencia europea, el 2,4 por ciento de las personas con ascendencia africana y el 1,8 por ciento de las personas con ascendencia del este de Asia.

“Es una de las señales genéticas más prevalentes, por lo que es, con mucho, el impacto genético más importante en COVID”, dijo James Davies, profesor de genómica en la Universidad de Oxford y uno de los líderes de la nueva investigación.

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Aumentando el riesgo

Ningún gen puede explicar todos los aspectos del riesgo de una persona de una enfermedad como COVID-19. Muchos factores juegan un papel, dijo Davies a WordsSideKick.com.

Estos incluyen la edad, otras condiciones de salud y el nivel socioeconómico, que pueden influir tanto en la exposición al virus que enfrenta una persona como en la calidad de la atención médica que recibe si está enferma.

India, por ejemplo, experimentó hospitales abrumados durante su aumento del Delta, y el país tiene una alta prevalencia de diabetes tipo 2 diabetes y enfermedad del corazón, que jugó un papel muy importante en la tasa de mortalidad de su población. Pero la versión arriesgada de LZTFL1 parece tener un impacto notable. A modo de comparación, cada década de edad entre los 20 y los 60 años duplica el riesgo de una persona de tener un COVID-19 grave.

Eso significa que portar la versión arriesgada del gen LZTFL1 “es aproximadamente equivalente a tener 10 años más, en efecto, por su riesgo de gravedad de COVID”, dijo Davies.

Los investigadores primero se centraron en este gen utilizando lo que se llama un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS). Compararon los genomas de un grupo de pacientes que tenían COVID-19 grave, definido como aquellos que tenían insuficiencia respiratoria, con los genomas de un grupo de control de participantes que no tenían evidencia de infección o antecedentes de infección con síntomas leves.

Esta estudio reveló un conjunto de genes que eran más frecuentes en los pacientes gravemente afectados que en el grupo de control.

Pero averiguar cuál de esos genes en realidad confería un mayor riesgo no fue sencillo, dijo Jim Hughes, profesor de regulación genética en la Universidad de Oxford que codirigió el estudio.

Las variaciones en los genes a menudo se heredan como un bloque, lo que dificulta descifrar qué variación en particular es responsable de un resultado, dijo Hughes. Y aunque las secuencias genéticas están presentes en todas las células del cuerpo, solo afectan a unos pocos tipos de células.

Finalmente, las secuencias genéticas que los investigadores estaban tratando de comprender no eran los genes simples y directos que proporcionan el modelo para un proteína. En cambio, eran las llamadas regiones potenciadoras, secuencias no codificantes que regulan cómo se expresan otros genes.

Un potenciador es un poco como un interruptor, que activa y desactiva genes diana y sube y baja en diferentes momentos en diferentes tejidos, dijo Hughes.

Detective genético

Las secuencias potenciadoras son muy complejas y, para empeorar las cosas, a menudo no se acercan a los genes que regulan.

Imagina ADN todos enrollados, como hilo enredado, dentro de un núcleo celular: los potenciadores solo tienen que estar en contacto con los genes que controlan en esa bola desordenada, lo que significa que si tuvieras que estirar el ADN, el cambio genético y su objetivo podrían ser un millón de pares de bases de ADN entre sí.

Para resolver el problema, los investigadores recurrieron al aprendizaje automático, que puede hacer predicciones sobre la función de un potenciador y el tipo de célula en el que funciona según la secuencia de ADN. Este enfoque de inteligencia artificial iluminó un potenciador en particular “como un árbol de Navidad”, dijo Hughes.

Los investigadores esperaban que su secuencia potenciadora de riesgo fuera una que actuara sobre genes cercanos del sistema inmune, pero se sorprendieron al descubrir que su candidato actuaba, en cambio, en las células pulmonares.

El siguiente paso fue averiguar qué gen estaba controlando ese potenciador. Los investigadores utilizaron una técnica llamada Micro Capture-C, que permite un mapeo extremadamente detallado de la maraña de ADN dentro de un núcleo celular. Descubrieron que el potenciador contactaba con un solo gen: LZTFL1.

Este fue un hallazgo emocionante. Por lo general, la investigación de GWAS generalmente arroja decenas o cientos de genes que afectan cualquier resultado dado.

“Ese doble golpe [to disease severity] es enorme en comparación con el promedio de GWAS para enfermedades coronarias, diabetes o cualquier otra cosa “, dijo Hughes.” Es increíblemente fuerte “.

Esperanza por la terapéutica

LZTFL1 no se había estudiado bien antes, pero investigaciones anteriores habían revelado un poco sobre la proteína que codifica, que está involucrada en una serie compleja de señalización y comunicación en torno a la cicatrización de heridas. En el contexto de una infección e inflamación, los niveles bajos de LZTFL1 promueven la transición de ciertas células pulmonares especializadas a un estado menos especializado. Los niveles más altos de LZTFL1 ralentizan esta transición.

La transición ciertamente ocurre en pacientes con COVID-19 grave. El equipo de investigación examinó biopsias pulmonares de personas que habían muerto de COVID y descubrió que sus pulmones estaban revestidos con grandes áreas de estas células desesperadas. Pero, contrariamente a la intuición, el proceso puede ser un intento de los pulmones de protegerse.

Aún no es seguro, dijo Davies, pero las células pulmonares desespecializadas tienen menos receptores ACE2, los pomos de las puertas que el SARS-CoV-2 usa para ingresar a las células. Es posible que las células despecializadas estén más protegidas de ser secuestradas por el virus.

Eso significa que en las personas con más expresión de LZTFL1, este retiro protector se ralentiza, lo que permite que el virus devaste los pulmones de manera más efectiva antes de que las células puedan protegerse en una nueva forma. Sin embargo, se necesita una investigación más directa sobre el daño pulmonar por COVID-19 para probar esto, dijo Davies.

El descubrimiento de la importancia de LZTFL1, publicado el 4 de noviembre en la revista Genética de la naturaleza, puede conducir a una nueva investigación sobre los tratamientos COVID-19, dijo Hughes.

Llevar la versión arriesgada del gen no es una sentencia de muerte; si bien aumenta el riesgo de enfermedad grave, no lo garantiza. Otros genes o factores no genéticos pueden reducir el riesgo de una persona de padecer una enfermedad grave incluso en presencia de la secuencia de riesgo.

Y debido a que el gen no está involucrado en el sistema inmunológico, dijo Davies, es probable que las personas que portan la versión de alto riesgo del gen respondan tanto a la vacuna COVID-19 como todos los demás.

“Creemos que la vacunación anulará completamente este efecto”, dijo.

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Este artículo fue publicado originalmente por Ciencia viva. Leer el articulo original aquí.

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