Se ha descrito por primera vez una nueva enfermedad genética en tres niños con problemas de neurodesarrollo compartidos.
Los investigadores han identificado un gen que es el principal responsable del raro trastorno del habla y del movimiento, aunque se necesita más investigación para comprender su papel en la limpieza de proteínas muertas en el cerebro.
Aprovechar este conocimiento podría contribuir a comprender enfermedades cerebrales más comunes, como el Alzheimer, que también se cree que surgen de una falla en el mantenimiento del cerebro.
Uno de los niños identificados en el estudio actual fue llevado al médico a los tres años de edad con un modo de andar anormal, mala coordinación y episodios de mirar fijamente. Un segundo individuo mostró movimientos anormales de las manos y episodios de mirar fijamente a los nueve meses de edad.
Su hermana menor nació prematuramente. A medida que crecía, la hermana también mostró retrasos leves en el habla y en la motricidad gruesa. Alrededor de los tres años, su desarrollo comenzó a mejorar, aunque todavía estaba algo atrasada en comparación con otras personas de su edad.
En los tres casos, los investigadores identificaron mutaciones en ambas copias de un gen relacionado con el reciclaje de células dañadas o defectuosas en el cerebro. llamado ATG4D.
Este proceso de limpieza se llama autofagia, y las disfunciones en su funcionamiento se han relacionado con otros trastornos neurológicos en el pasado. Cuando la autofagia se interrumpe en la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, las proteínas parecen obstruir las células cerebrales
En 2015, las mutaciones ATG4D estaban relacionados con enfermedades neurodegenerativas en caninos y pez cebra, mientras que en 2021 ratones con la mutación presentado Signos de neurodegeneración. Pero esta es la primera vez que el gen se relaciona con trastornos neurológicos en humanos, y los investigadores revelan las mutaciones en el gen ATG4D posiblemente también pueden conducir a trastornos del desarrollo en el habla y el movimiento entre los niños.
Será necesario explorar más a fondo la forma en que eso se desarrolla prácticamente en diversas enfermedades del neurodesarrollo utilizando neuronas humanas.
Los tres niños examinados en el estudio actual tenían síntomas similares, aunque con ligeras variaciones. También tenían ojos almendrados, un puente nasal deprimido y un arco de Cupido prominente en el labio superior.
Estas características físicas podrían ser un signo de su mutación genética compartida, o podrían ser simplemente una coincidencia. Con un número tan pequeño de pacientes identificados, es difícil saberlo con certeza.
“Solo tenemos una vista panorámica de muchos procesos celulares importantes como la autofagia”, admite investigadora de genómica May Christine Malicdan de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).
El estudio actual se limitó a los tres pacientes, y cuando sus mutaciones genéticas compartidas se replicaron en una línea celular humana, no se observaron defectos aparentes en la autofagia, a pesar de que los modelos predijeron lo contrario.
Esta discrepancia podría deberse a que otros genes también juegan un papel en la autofagia. En otras palabras, ATG4D no es el único gen que da instrucciones para la eliminación de proteínas.
Sin embargo, a diferencia de otras células del cuerpo, las neuronas dependen particularmente de la autofagia. Aquí, existe la posibilidad de que la función de ATG4D sea insustituible.
“El cerebro es muy complejo y las neuronas tienen funciones muy especializadas”, explica Malikdán.
“Para adaptarse a esas funciones, diferentes neuronas usan diferentes genes, por lo que los cambios en los genes redundantes pueden tener un gran impacto en el cerebro”.
No se comprende bien cómo exactamente ATG4D contribuye al reciclaje de los desechos celulares en el cerebro. Teniendo en cuenta los desafíos que pueden plantear para las personas y sus familias, las enfermedades raras como esta nueva afección, aún por nombrar, presentan vías para que los científicos aprendan más sobre las diversas formas en que funciona (y falla) el cuerpo humano.
“Esa es la pregunta del millón de dólares en la investigación de enfermedades raras”. dice Malicdan. “Las enfermedades raras pueden ayudarnos a comprender las vías biológicas, para que podamos comprender mejor cómo esas vías contribuyen a otras afecciones raras y comunes”.
El estudio fue publicado en npj Medicina genómica.