Una nueva investigación en ratones revela los mecanismos a través de los cuales dos medicamentos experimentales que pueden tratar la enfermedad de Alzheimer tienen propiedades más amplias y antienvejecimiento y pueden revertir el deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Los antecedentes familiares, los genes y algunas opciones de estilo de vida influyen en el riesgo de una persona de la enfermedad de Alzheimer, pero la edad es el mayor factor de riesgo del que los investigadores son conscientes.
La mayoría de las personas que reciben un diagnóstico de Alzheimer son al menos 65 años de edad
Sin embargo, los científicos aún no entienden completamente, a nivel molecular, cómo el envejecimiento está involucrado en la conducción del Alzheimer.
Investigaciones anteriores han demostrado que el metabolismo defectuoso de la glucosa en el cerebro ocurre antes de la aparición de los síntomas de Alzheimer. El metabolismo cerebral de la glucosa disminuye con la edad de todos modos, pero en el Alzheimer, la disminución es mucho más severa.
Además, otros estudios han demostrado que las mitocondrias disfuncionales en las células del cerebro son un sello distintivo tanto del envejecimiento normal como del Alzheimer.
Armados con este conocimiento, los investigadores del Instituto Salk de Estudios Biológicos y el Instituto de Investigación Scripps, ambos en La Jolla, CA, se propusieron probar varios medicamentos en condiciones que "imitan numerosos aspectos de la neurodegeneración asociada a la vejez y la patología cerebral, incluyendo fallo de energía y disfunción mitocondrial ".
Antonio Currais, un científico del personal de Salk, es el primer autor y autor correspondiente del nuevo artículo, que ahora aparece en la revista. eLife.
Elegir qué compuestos probar
Currais y su equipo probaron dos medicamentos experimentales, llamados CMS121 y J147, que los estudios ya habían demostrado ser "muy neuroprotectores" en modelos de Alzheimer con ratones, posiblemente incluso capaces de revertir el deterioro cognitivo.
Investigaciones previas escritas por primera vez por Currais sugirieron que los compuestos aumentan la memoria y "previenen algunos aspectos del envejecimiento" en ratones diseñados para envejecer rápidamente, especialmente cuando se administran temprano en la vida.
Ambos compuestos son derivados de plantas que tienen propiedades medicinales. CMS121 deriva del flavonol fisetina, y
Entonces, aunque las pruebas anteriores habían demostrado que estos dos compuestos tienen beneficios neuroprotectores, los mecanismos detrás de estos efectos fueron menos claros.
"(E) planteamos la hipótesis de que (los compuestos) pueden mitigar algunos aspectos del envejecimiento del metabolismo y la patología del cerebro a través de una vía común", escriben Currais y sus colegas en su nuevo artículo.
Los mecanismos que revierten el envejecimiento.
Para probar su hipótesis, los investigadores alimentaron a ratones que envejecían rápidamente con los dos compuestos y utilizaron un multi-omics enfoque para identificar los mecanismos en juego.
Alimentaron a los roedores con los dos compuestos cuando tenían 9 meses de edad, que es aproximadamente el equivalente humano de la mediana edad tardía.
Alrededor de 4 meses después del tratamiento, los científicos probaron la memoria y el comportamiento de los roedores y examinaron los cambios genéticos y moleculares en sus cerebros.
Los experimentos revelaron que los ratones que recibieron el tratamiento tenían una memoria mucho mejor que los que no. Es importante destacar que, en los ratones tratados, los genes asociados con las mitocondrias funcionales que crean energía continuaron expresándose a lo largo del proceso de envejecimiento como resultado de las dos drogas.
En un nivel más detallado, los experimentos mostraron que la forma en que funcionaban estos medicamentos era elevando los niveles de una sustancia química llamada acetil-coenzima A.
Esto mejoró la función mitocondrial, el metabolismo celular y la producción de energía, protegiendo así las células cerebrales de los cambios moleculares que caracterizan el envejecimiento.
La coautora del estudio, Pamela Maher, científica sénior de Salk, comenta los hallazgos y dice: "Ya había (algunos) datos de estudios en humanos de que la función de las mitocondrias se ve afectada negativamente en el envejecimiento y que es peor en el contexto de Alzheimer (…). Esto ayuda a solidificar ese vínculo ".
"La conclusión fue que estos dos compuestos evitan los cambios moleculares asociados con el envejecimiento ".
Pamela Maher
Currais también comparte algunos de los planes del equipo para futuras investigaciones y dice: "Ahora estamos utilizando una variedad de modelos animales para investigar cómo esta vía neuroprotectora regula aspectos moleculares específicos de la biología mitocondrial y sus efectos sobre el envejecimiento y el Alzheimer".