La incapacidad de obtener células madre de sangre humana, o células madre hematopoyéticas (HSC), para autorrenovarse en el laboratorio está frenando el progreso en el tratamiento de la leucemia y otras enfermedades de la sangre.
Ahora, un nuevo estudio de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA) sugiere que la respuesta puede estar en una proteína en particular, cuya activación puede expandir enormemente los HSC en el cultivo.
El equipo de UCLA descubrió que una proteína llamada MLLT3 es un regulador clave de la función HSC. La proteína está presente en niveles altos en las HSC de fetos humanos, recién nacidos y adultos. Sin embargo, las HSC cultivadas tienen niveles bajos de MLLT3.
En una reciente Naturaleza En el artículo, los investigadores informan cómo la manipulación del gen responsable de producir la proteína condujo a una "expansión de más de 12 veces de HSC trasplantables".
La autora principal del documento de estudio es Hanna K. A. Mikkola, profesora de biología molecular, celular y del desarrollo en la UCLA. Ella ha estado estudiando HSC por más de 20 años.
"Aunque hemos aprendido mucho sobre la biología de estas células a lo largo de los años", dice Mikkola, "un desafío clave ha permanecido: hacer que las (HSC) se renueven automáticamente en el laboratorio".
"Tenemos que superar este obstáculo para avanzar el campo", agrega.
Los HSC necesitan una capacidad poderosa para autorreplicarse
Todos los tejidos y células del cuerpo dependen de las células sanguíneas para su alimentación y protección. Para cumplir una tarea tan implacable y onerosa, las células sanguíneas deben poder reponerse. En adultos, las células sanguíneas y las células de la piel tienen la mayor capacidad de reposición de cualquier tejido.
El trabajo de hacer nuevas células sanguíneas recae en los HSC. Todos los días el cuerpo humano hace miles de millones
Los HSC residen en la médula ósea, donde se renuevan y maduran en diferentes tipos de sangre y células inmunes.
Las personas con ciertas enfermedades de la sangre o del sistema inmunitario, como la leucemia, necesitan nuevos suministros de HSC para producir nuevas células. Durante décadas, los médicos han utilizado trasplantes de médula ósea para aumentar sus suministros.
Sin embargo, existen límites en la medida en que los trasplantes de médula ósea pueden ofrecer una solución. Por ejemplo, no siempre es posible encontrar un donante compatible, o el cuerpo d el receptor puede rechazar las células trasplantadas.
Otro problema que puede surgir es que el número de HSC trasplantados puede no ser suficiente para generar suficiente sangre o células inmunes para tratar la enfermedad.
El problema con los HSC cultivados
Los científicos han tratado de cultivar HSC en el laboratorio como una alternativa a los trasplantes de médula ósea. Sin embargo, varios intentos de trasplantar HSC cultivadas han encontrado un problema común: las HSC que los científicos han eliminado de la médula ósea pronto pierden su capacidad de autorrenovación en el cultivo.
Una vez que los HSC pierden la capacidad de hacer nuevas copias de sí mismos, el solo futuro lo que tienen es diferenciarse en células especializadas o morir.
Para el nuevo estudio, la profesora Mikkola y su equipo analizaron qué sucedió con los genes cuando los HSC perdieron su capacidad de autorrenovarse en el laboratorio.
Vieron que algunos genes se desactivaron cuando esto sucedió. Los genes que se desactivaron variaron según los tipos de células que formaron los HSC.
Para observar más de cerca, el equipo generó células similares a HSC a partir de células madre pluripotentes adultas que no podían auto-replicarse y luego observó su actividad genética.
Este experimento mostró que había un fuerte vínculo entre la capacidad de autorrenovación de los HSC y la actividad de MLLT3 gene.
Activo MLLT3 es una condición necesaria
Parece que la alta expresión de MLLT3 asegura un suministro abundante de su proteína, que lleva las instrucciones necesarias para que los HSC se renueven por sí mismos.
La proteína ayuda a que la maquinaria del HSC siga funcionando mientras la célula hace una copia de sí misma.
Otros experimentos revelaron que insertar un activo MLLT3 gen en el núcleo de HSC en cultivo de laboratorio aumentó su capacidad de autorreplicación por un factor de 12.
"Si pensamos en la cantidad de células madre sanguíneas necesarias para tratar a un paciente, ese es un número significativo ".
Prof. Hanna K. A. Mikkola
Otros estudios que han tratado de lograr que los HSC se renueven por sí mismos en cultivo han utilizado moléculas pequeñas. Sin embargo, la profesora Mikkola y su equipo experimentaron problemas con ese enfoque.
Descubrieron que las células no podían mantener los niveles de proteína MLLT3, y no funcionaban bien cuando el equipo las trasplantó en ratones.
Combinando los dos métodos
El equipo descubrió que la combinación del método de molécula pequeña con MLLT3 La activación genética generó HSC que se integraron adecuadamente en la médula ósea en ratones.
Esos HSC también produjeron todos los tipos correctos de células sanguíneas y conservaron su capacidad de autorrenovación.
Una preocupación que los científicos tienen sobre la producción de HSC trasplantables en el laboratorio es asegurarse de que funcionen correctamente una vez que están en el cuerpo.
Los HSC deben poder autorreplicarse al ritmo correcto, y no deben adquirir mutaciones que puedan conducir a enfermedades como la leucemia.
Parece que garantizar niveles estables de proteína MLLT3 cumple con estos requisitos.
Los investigadores ahora están trabajando en métodos de manipulación. MLLT3 más segura y fácilmente