La enfermedad de Alzheimer ha frustrado durante mucho tiempo nuestros mejores esfuerzos para identificar sus causas subyacentes. Ahora, un nuevo estudio en ratones sugiere que las ‘flores venenosas’ repletas de desechos celulares podrían ser la fuente principal de un sello distintivo de la terrible enfermedad y un signo maravillosamente siniestro de un sistema de eliminación de desechos defectuoso dentro de las células cerebrales dañadas.
El estudio, dirigido por el neurocientífico Ju-Hyun Lee de Langone de la Universidad de Nueva York (NYU), desafía la idea de larga data de que la acumulación de una proteína llamada amiloide-beta entre las neuronas es un primer paso crucial en la enfermedad de Alzheimer, el más forma común de demencia.
En cambio, sugiere que el daño a las neuronas puede arraigarse dentro de las células mucho antes de que las placas amiloides se formen completamente y se agrupen en el cerebro, un hallazgo que podría brindar nuevas posibilidades terapéuticas.
“Nuestros resultados por primera vez relacionan el daño neuronal observado en la enfermedad de Alzheimer con problemas dentro de los lisosomas de las células cerebrales donde aparece por primera vez la beta-amiloide”. dice
Aunque un estudio en animales con un trío de muestras humanas no va a derrocar las teorías existentes sobre que le pasa al cerebro en la enfermedad de Alzheimer, la investigación es parte de un creciente cuerpo de evidencia que sugiere que las placas amiloides en realidad son recién llegados a la enfermedad en lugar de un desencadenante temprano.
“Anteriormente, la hipótesis de trabajo atribuía principalmente el daño observado en la enfermedad de Alzheimer a lo que venía después de la acumulación de amiloide fuera de las células cerebrales, no antes y dentro de las neuronas”. dice
Esa hipótesis, que nunca ha sido universalmente aceptada y es ahora en juicio por así decirlo, postula que los grupos anudados de una proteína llamada amiloide son la causa principal de la enfermedad de Alzheimer. Se cree que la acumulación de estas placas amiloides entre las células cerebrales daña las neuronas, lo que lleva a la pérdida de la memoria y al deterioro cognitivo.
Pero no todos están de acuerdo porque los ovillos intracelulares de otra proteína llamada tau son los otros principales sospechosos de la enfermedad de Alzheimer; y los brazos hinchados y abultados de neuronas generalmente delgadas también son parte de la imagen.
En este nuevo estudio, los investigadores rastrearon la disfunción celular observada en ratones criados para desarrollar la enfermedad de Alzheimer en los lisosomas de las células cerebrales, pequeños sacos llenos de enzimas ácidas que descomponen y reciclan los desechos en las células.
Los estudios de imágenes mostraron que a medida que las células cerebrales de los animales se enfermaban, los lisosomas perdían su acidez habitual, se agrandaban y luego se fusionaban con otras vacuolas portadoras de desechos que ya se hinchaban con fragmentos de proteínas amiloides y otros desechos.
Los investigadores tomaron esto como una señal de que los sistemas de eliminación de basura de las neuronas estaban fallando, sometiendo a las células a un estrés extremo.
En las neuronas más dañadas destinadas a la muerte celular, estas vacuolas se acumularon en “grandes ampollas de membrana” formando rosetas “en forma de flor” alrededor del núcleo celular. Los investigadores también detectaron placas de amiloide formadas casi por completo dentro de algunas neuronas dañadas.
Hecha un vistazo a la imagen de abajo.
Formaciones similares a flores en neuronas de ratones con enfermedad de Alzheimer. (Lee et al., Nat. Neurosci., 2022)
Este patrón único, denominado “flor venenosa”, también estaba presente en algunas células cerebrales de tres personas que habían muerto a causa de la enfermedad de Alzheimer, encontró el equipo.
Pero se necesita mucha más investigación antes de que podamos decir que esta característica recién descubierta es un factor que contribuye a la enfermedad de Alzheimer humana.
Investigaciones anteriores sugieren que los depósitos de amiloide en personas con enfermedad de Alzheimer son muy diferentes a las encontradas en modelos animales de la enfermedad y que estos últimos también se eliminan más fácilmente del cerebro.
Por ahora, los investigadores dicen que sus hallazgos sugieren que las neuronas que contienen estas “flores venenosas” podrían ser la “fuente principal” de las placas amiloides tóxicas, al menos en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer.
“Esta nueva evidencia cambia nuestra comprensión fundamental de cómo progresa la enfermedad de Alzheimer”, dice neurobiólogo Ralph Nixon, también de NYU Langone.
“También explica por qué tantas terapias experimentales diseñadas para eliminar las placas de amiloide no han logrado detener la progresión de la enfermedad porque las células cerebrales ya están paralizadas antes de que las placas se formen por completo fuera de la célula”, dijo Nixon. dice.
Recientemente, la hipótesis de la cascada amiloide volvió a ser objeto de un intenso escrutinio después de que la Administración Federal de Medicamentos de EE. UU. aprobara una nueva terapia para la enfermedad de Alzheimer a mediados de 2021, la primera en 18 años.
El fármaco, llamado aducanumab, elimina los grumos de proteína amiloide y la decisión provocó la indignación de algunos investigadores de la enfermedad de Alzheimer que dijeron que la aprobación era prematura porque El jurado aún está deliberando sobre si la reducción de los niveles de amiloide en realidad ralentiza el deterioro cognitivo.
Pero incluso mucho antes de esa controvertida decisión, los investigadores estaban cuestionando si la acumulación de placas amiloides desencadena la enfermedad de Alzheimer, impulsa su progresión o es un subproducto irrelevante. Este último estudio solo agrega combustible, o una pequeña ramita, a ese fuego.
También encaja con una investigación de hace una década que sugiere que grupos de amiloide crecen dentro de las neuronas de pequeños fragmentos de proteína amiloide ingerida, grumos que luego son expulsados al espacio intracelular cuando la célula finalmente muere.
Tal vez esta nueva investigación, teniendo en cuenta que se trata principalmente de ratones, proporcione detalles más granulares sobre dónde y cuándo se forman las placas amiloides, lo que apunta a procesos defectuosos de eliminación de desechos que no reciclan la suciedad celular.
“Nuestra investigación sugiere que los tratamientos futuros deberían centrarse en revertir la disfunción lisosomal y reequilibrar los niveles de ácido dentro de las neuronas del cerebro”, dijo Nixon. dice.
Los nuevos enfoques terapéuticos son ciertamente bienvenidos para esta miserable enfermedad. Pero si hay algo que hemos aprendido hasta ahora sobre el alzhéimer, es que los investigadores deben andarse con cuidado cuando hay tanta desesperación entre los pacientes, sus familias e incluso entre los propios científicos por nuevas terapias.
El estudio fue publicado en Neurociencia de la naturaleza.