bioquímico de secundaria
Desde muy joven, Sikes miró el mundo con una curiosidad insaciable sobre cómo funcionaban las cosas. Recolectó y observó todo, desde rocas hasta serpientes. “Volví locos a mis maestros de primaria”, dice ella.
En la escuela secundaria, ya estaba diseñando experimentos para medir las reacciones químicas en la naturaleza, incluido un estudio de toxicología de los efectos de la cafeína en los erizos de mar. Tenía la esperanza de persuadir a su padre, un científico, para que moderara su hábito de café. Si bien el experimento no tuvo éxito en ese sentido, plantó una semilla para algo más grande. Sikes se estaba dando cuenta de cómo la investigación química podía promover la buena salud y beneficiar a la sociedad.
Aunque sus estudios universitarios en Tulane se centraron en la química física, Sikes finalmente volvió a sus primeras investigaciones bioquímicas. En Stanford, donde obtuvo su doctorado, comenzó a estudiar los mecanismos redox, particularmente cómo ciertos agentes oxidantes extraen electrones de otras moléculas. Y se interesó en el estrés oxidativo, que ocurre cuando los radicales libres en el cuerpo (moléculas altamente reactivas a las que les falta uno o más electrones que oxidan fácilmente otras sustancias) abruman los antioxidantes que las células normalmente producen para neutralizarlos. Esto puede causar una variedad de problemas de salud.
En particular, el cáncer se caracteriza por niveles más altos de lo habitual de radicales libres llamados especies reactivas de oxígeno (ROS). En la actividad metabólica normal, las moléculas de ROS promueven la regeneración celular y la expresión génica. Pero la producción elevada de ROS puede dañar las células normales y facilitar el crecimiento del tumor.
Como bioquímico, Sikes estaba fascinado por la posibilidad de detectar y manipular estos cambios, que los médicos han tenido dificultades para medir con precisión en las células cancerosas. Para ver lo que sucedía dentro de los tumores, necesitaba ver cuándo se oxidaban las células; recurrió a las proteínas fluorescentes que emiten luz en diferentes longitudes de onda. “Para detectar esas reacciones redox, usamos química que se activa con la luz”, dice Sikes.
Fue solo un paso corto para traducir eso en potencial terapéutico. Si los médicos pueden comprender la actividad redox real subyacente a un tumor, pueden predecir mejor cómo la quimioterapia detendrá esa actividad y permitirá que las células normales recuperen el control.
De lo contrario, seguirán disparando en la oscuridad. Sikes tuvo una visión de iluminar su búsqueda, literalmente.
Sensores en el trabajo
Usando sus sensores, los investigadores podrían medir potencialmente cuándo, dónde y cuánto los tumores experimentan oxidación, simplemente encendiéndolos. Los sensores fluorescentes también podrían arrojar luz sobre el mecanismo de acción de varias terapias, ayudando así a los médicos a seleccionar las mejores para cada paciente.
Desde 2018, el equipo de Sikes ha estado colaborando con el patólogo de Tufts Arthur Tischler para usar sus biosensores para comprender la química redox detrás de varios tipos de cáncer. en un papel publicado en 2020, exploraron la patología de los tumores deficientes en succinato deshidrogenasa (SDH), una enzima metabólica crucial e inhibidor de la producción de ROS. Los niveles bajos de SDH se han relacionado con cánceres que son raros y difíciles de tratar.
Mediante la reingeniería de procesos bioquímicos, puede medir la química distintiva detrás de la producción de anticuerpos, el desarrollo de tumores y prácticamente todos los aspectos de las enfermedades humanas.
Utilizando los mismos biosensores, Sikes y su equipo se convirtieron en los primeros en centrarse en las quimioterapias que inducen un único agente oxidante: el peróxido de hidrógeno. en un papel publicado en Cell Chemical Biology, describen cómo crearon un sensor diseñado específicamente para detectar concentraciones aumentadas de peróxido de hidrógeno, que pueden matar selectivamente las células cancerosas. El equipo examinó 600 moléculas como terapias potenciales e identificó cuatro que potenciaron el peróxido de hidrógeno en las muestras de tumores.
El logro del equipo facilitará los ensayos clínicos de nuevos productos farmacéuticos. El próximo paso, idealmente, es usar esos sensores fluorescentes para evaluar los efectos de esas terapias en tumores derivados de pacientes.
Diagnósticos de detección rápida
Sikes se dio cuenta de que su técnica también podía detectar patógenos, incluido el SARS-CoV-2, el nuevo coronavirus que causa el covid-19.
Para hacer un detector de este tipo, Sikes necesitaba proteínas de anticuerpos que reaccionaran con las proteínas distintivas del virus. Pero esas proteínas reactivas no existían. Así que decidió crearlos.
En su investigación de postdoctorado, Sikes había trabajado con la ingeniera química de Caltech y premio Nobel de 2018, Frances Arnold, pionera en la creación de proteínas novedosas con propiedades deseables.
El laboratorio de Sikes ahora diseña proteínas que se adhieren a los pliegues distintivos de las proteínas características de varios patógenos. Las proteínas diseñadas emiten diferentes longitudes de onda dependiendo de cómo se unen con el material del virus o la bacteria.
Sobre la base de esta tecnología innovadora, Sikes ha desarrollado pruebas de diagnóstico rápido que incorporan un conjunto de reactivos que encuentran una especie y excluyen las demás, para que los profesionales de la salud puedan diagnosticar enfermedades infecciosas con mayor rapidez y precisión. Su laboratorio se centra en la ingeniería de reactivos que pueden identificar coronavirus, virus respiratorio sincitial (RSV) y otras causas de enfermedades respiratorias; bacterias que afectan a la seguridad alimentaria (particularmente Listeria y E. coli); y eucariotas parásitos como Plasmodioque causa la malaria.
CORTESÍA DE LOS INVESTIGADORES
Los estudiantes y posdoctorados de Sikes en su laboratorio de Singapur ahora están desarrollando pruebas que evalúan la inmunidad contra diferentes variantes de covid-19 como parte de un proyecto de investigación acelerado. Al igual que en sus otros estudios, las proteínas especialmente diseñadas reaccionarán de manera única con el repertorio de anticuerpos de cada persona, lo que permitirá que el equipo comprenda mejor el alcance y la durabilidad de la inmunidad al covid a nivel individual.
El esfuerzo de Sikes por salvar vidas con la tecnología emergente de biosensores es solo parte de su misión de utilizar la investigación química en beneficio de la sociedad. Aceptó su puesto en el . en 2009 en gran parte debido a su reputación de investigación que podría aplicarse para resolver problemas sociales. Y para avanzar aún más en esa misión, aprecia sus oportunidades de ser mentora de aspirantes a científicos.
Cada verano, el . acepta investigadores en ciernes de áreas y escuelas históricamente subrepresentadas. El verano pasado, Sikes fue mentor de estudiantes de Spelman College, Morehouse College y la Universidad de Puerto Rico–Mayagüez. El programa ofrece oportunidades prácticas para investigar y crear conexiones con la red de científicos del Instituto. Como parte de un programa de intercambio del ., Sikes también asesora a estudiantes universitarios en el Imperial College London.
Para Sikes, este es el epítome de lo que debería ser la educación científica. “Probablemente aprendo tanto de ellos como ellos aprenden de mí”, dice. “Realmente lo veo como una colaboración. Llevo 20 años haciendo esto… pero todos estos estudiantes y posdoctorados vienen con sus propios antecedentes, experiencias y formas de ver las cosas. A menudo, tienen ideas o hipótesis que no se me habrían ocurrido”.
Redox al rescate
Los misterios que Sikes ha estado persiguiendo desde la infancia se han reducido a la medida: ¿Qué reacciones invisibles impulsan los fenómenos de la superficie?
Hoy, mediante la reingeniería de procesos bioquímicos, puede medir la química distintiva detrás de la producción de anticuerpos, el desarrollo de tumores y prácticamente todos los aspectos de las enfermedades humanas. En los próximos años, espera finalizar las proteínas del biosensor y llevarlas al mercado, lo que permitirá a otros investigadores mejorar los resultados de los pacientes y mitigar la próxima pandemia.
Eso no quiere decir que la curiosidad de toda la vida de Sikes se haya saciado. Siempre hay más preguntas que hacer. “Espero que dentro de 10 años estemos haciendo algo totalmente diferente que ni siquiera puedo imaginar en este momento”, dice.