A pesar de las décadas de tiempo y miles de millones de dólares invertidos en el estudio de la enfermedad de Alzheimer, los aspectos de su desarrollo siguen siendo obstinadamente misteriosos. Los investigadores han seguido muchas pistas, desde enfermedades de las encías hasta trastornos autoinmunes.
La hipótesis original (y ahora controvertida) de que las placas amiloides desempeñan un papel central en la aparición de la afección parecía un camino prometedor a seguir, pero los medicamentos dirigidos contra estas placas han proporcionado resultados poco claros en los ensayos clínicos.
Ahora, utilizando un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, un equipo de la Universidad de Yale en los EE. UU. puede haber descubierto por qué los parches de proteína parecen relevantes sin necesariamente
“Encontramos que cientos de axones se desarrollan [swelling] alrededor de cada depósito de amiloide”, dijo el neurobiólogo Peng Yuan de la Universidad de Yale y sus colegas escribir en su papel.
Descubrieron que la hinchazón está formada por una acumulación de lisosomas – pequeños compartimentos similares a bolsas de basura creados por células para descomponer los desechos y contenerlos hasta que puedan eliminarse. Estos lisosomas se agrupan en estructuras esferoides a lo largo de la axones de células cerebrales: el “cable de transmisión” largo que se extiende desde el cuerpo de la célula y termina en ramas de extensiones que envían señales.
Se cree que estas inflamaciones interrumpen la capacidad de las células cerebrales para conducir las señales eléctricas que son vitales para la formación y consolidación de los recuerdos.
Usando imágenes de calcio y voltaje de células individuales, el equipo pudo mostrar que la cantidad de interrupción de la señal estaba relacionada con los tamaños de los esferoides. Las hinchazones de esferoides permanecen estables durante largos períodos de tiempo, por lo que es probable que continúen interrumpiendo la conectividad neuronal.
El tamaño y la cantidad de esferoides observados en una pequeña cantidad de muestras de cerebro humano post mortem que Yuan y sus colegas pudieron analizar también se correlacionaron con los niveles de deterioro cognitivo. En otras palabras, aquellos con enfermedad de Alzheimer más severa tenían esferoides más hinchados.
“Dada la similitud en la morfología, orgánulos y contenido bioquímico de [spheroids] en ratones y humanos, es probable que, en los humanos, estas también sean estructuras estables que podrían interrumpir los circuitos neuronales durante intervalos prolongados”, concluyen los investigadores. explique.
Yuan y su equipo encontraron que una proteína llamada PLD3 fue altamente expresada en los esferoides. Los ratones diseñados para carecer de un gen PLD3 no produjeron la misma acumulación de lisosomas y presentaron niveles reducidos de inflamación en sus neuronas.
El equipo descubrió que los altos niveles de PLD3 ocasionalmente conducían al agrandamiento del lisosoma incluso en ratones sanos. Sin embargo, fue más pronunciado en los esferoides ubicados cerca de las placas amiloides en los ratones con Alzheimer, lo que sugiere que algo en las placas exacerba el proceso de inflamación.
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Estos enlaces finales necesitan más investigación para confirmar.
“Puede ser posible eliminar esta ruptura de las señales eléctricas en los axones apuntando a PLD3 u otras moléculas que regulan los lisosomas, independientemente de la presencia de placas”. explica Jaime Grutzendler, neurocientífico de la Universidad de Yale.
Si bien estos hallazgos son una pista esperanzadora, aún es pronto y los investigadores ya han identificado estudios que sugieren algunos resultados contradictorios sobre cómo funcionan los cambios del lisosoma PLD3. en ratones y humano células HeLa.
Como hemos visto antes con el Alzheimer, las cosas pueden volverse aún más complicadas, una vez más.
“Hemos identificado una firma potencial de la enfermedad de Alzheimer que tiene repercusiones funcionales en los circuitos cerebrales, y cada esferoide tiene el potencial de interrumpir la actividad en cientos de axones neuronales y miles de neuronas interconectadas”. resume gruñido dler.
Esta investigación fue publicada en Naturaleza.