Utilizada por los humanos como estimulante y anestésico durante miles de años, la droga comúnmente conocida como cocaína ha sido cuidadosamente moldeada por especies de la planta de coca (Erythroxylum) sobre decenas de millones de años en una carrera armamentista contra insectos hambrientos.
Saber cómo las plantas logran esta hazaña de la ingeniería química sería una gran victoria para la industria farmacéutica y ayudaría a los biólogos a comprender mejor la evolución de pesticidas similares en todo el reino vegetal.
Sin embargo, la gran complejidad de la producción de la sustancia química ha sido uno de los secretos mejor guardados de la naturaleza, uno que los científicos han pasado la mayor parte de un siglo desenredando.
Ahora, los investigadores del Instituto de Botánica Kunming de China finalmente han descubierto los últimos pasos importantes del proceso biosintético.
No solo mapearon más o menos la ruta bioquímica de la producción de cocaína, sino que los investigadores también reconstruyeron toda la cadena dentro de una humilde planta de tabaco en buena medida.
Es poco probable que el proceso de obligar al tabaco a producir cocaína en masa mejore los métodos actuales de producción, ni proporcione ningún avance serio sobre nuevas formas de producir estimulantes.
Pero un método similar que involucre bacterias o levaduras podría algún día revolucionar la forma en que diseñamos e industrializamos productos farmacéuticos.
La cocaína es miembro de una clase de moléculas orgánicas conocidas como alcaloides de tropano
hiosciamina, por ejemplo, es un alcaloide tropano. Hecho por belladona mortal (Atropa belladona), hemos usado la hiosciamina con fines medicinales para dilatar nuestras pupilas, paralizar nuestras glándulas fecales durante la cirugía y tratar nuestros corazones palpitantes durante más de un siglo.
La historia del uso de la cocaína podría ser más larga, desde la masticación de hojas de coca para aumentar la energía desde la antigüedad hasta su uso como anestésico tópico en la cirugía moderna y sus efectos psicoactivos en forma de droga recreativa ilícita.
Químicamente hablando, la cocaína tiene mucho en común con la hiosciamina, con un descubrimiento reciente de que ambas surgen del mismo precursor: una molécula llamada ácido 4-(1-metil-2-pirrolidinil)-3-oxobutanoico (o MPOA para abreviar).
La diferencia estructural entre las dos moléculas es sutil pero crítica, aunque ¿cuánto Erythroxylum mitiga la transformación crucial de MPOA a cocaína ha sido hasta ahora un misterio.
Afortunadamente, el pequeño contraste en las estructuras moleculares fue suficiente para que los investigadores limitaran su búsqueda a un grupo particular de proteínas, lo que llevó al descubrimiento de un par de enzimas denominadas EnCYP81AN15 y EnMT4.
El origami molecular del que cada uno es responsable no solo completa los pasos cruciales sobre cómo surge la cocaína a partir de una enrevesada línea de producción química, sino que también refuerza la relación entre dos compuestos vegetales farmacológicamente significativos.
Quedan algunos pequeños agujeros en el mapa, aunque los investigadores confían en que las enzimas bien conocidas por la bioquímica podrían hacer el trabajo fácilmente.
Para demostrar esto, conectaron seis genes de producción de cocaína en la planta del tabaco, Nicotiana benthamianadejando que el híbrido genético llene los vacíos utilizando sus propias versiones de las enzimas sospechosas.
Efectivamente, las plantas de tabaco diseñadas generaron cocaína, proporcionando una prueba aproximada de que el equipo tenía un conocimiento práctico de cómo se fabrica la cocaína.
Dejando de lado las preguntas sobre cómo podría afectar su fabricación ilícita, si es que lo hace, el conocimiento podría tener profundas implicaciones para la industria farmacéutica, permitiendo a los investigadores modificar la fórmula y potencialmente descubrir nuevos compuestos bioactivos con mucha más eficiencia.
Los derivados de la cocaína, como el clorhidrato de cocaína, han sido aprobados para su uso por la FDA como anestésicos locales como recientemente como 2020demostrando que este estimulante milenario está lejos de ser una reliquia de la historia.
Esta investigación fue publicada en Revista de la Sociedad Química Estadounidense.