Alzheimer La enfermedad (EA) es probablemente más diversa de lo que sugieren nuestros modelos tradicionales.
La secuenciación post mortem de ARN ha revelado tres subtipos moleculares principales de la enfermedad, cada uno de los cuales se presenta de manera diferente en el cerebro y tiene un riesgo genético único.
Dicho conocimiento podría ayudarnos a predecir quién es más vulnerable a cada subtipo, cómo podría progresar su enfermedad y qué tratamientos podrían adaptarse mejor a ellos, lo que podría conducir a mejores resultados.
También podría ayudar a explicar por qué los tratamientos eficaces para la EA han resultado tan difíciles de encontrar hasta ahora.
Los modelos de ratón que tenemos actualmente para la investigación farmacéutica coinciden con un subconjunto particular de EA, encontraron los autores, pero no con todos los subtipos simultáneamente.
Esto puede “explicar parcialmente por qué una gran mayoría de fármacos que tuvieron éxito en modelos específicos de ratones no se alinean con los ensayos en humanos generalizados en todos los subtipos de EA”, decir
“Por lo tanto”, los autores concluir, “la subtipificación de pacientes con EA es un paso crítico hacia la medicina de precisión para esta devastadora enfermedad”.
Tradicionalmente, se cree que la EA está marcada por grupos de p lacas beta-amiloide (Aβ), así como marañas de proteínas tau (NFT) que se encuentran en biopsias post mortem del cerebro.
Ambos marcadores se han convertido en sinónimos de la enfermedad, pero en los últimos años se han cuestionado nuestras principales hipótesis sobre lo que realmente le hacen a nuestro cerebro.
Por lo general, se cree que las acumulaciones de Aβ y NFT provocan la pérdida neuronal y sináptica, predominantemente dentro de la corteza cerebral y el hipocampo. Luego sigue una mayor degeneración, incluida la inflamación y la degeneración de la capa protectora de las células nerviosas, lo que hace que las señales en nuestro cerebro disminuyan.
Curiosamente, sin embargo, reciente evidencia ha demostrado que hasta un tercio de los pacientes con un diagnóstico clínico confirmado no tienen placas Aβ en biopsias post mórtem. Además, muchos de los que se encontraron con placas al morir no mostraron deterioro cognitivo en la vida.
En lugar de ser un desencadenante temprano de la EA, desencadenar la neurodegeneración y provocar la pérdida de memoria y la confusión, en algunas personas, las placas Aβ parecen llegar tarde.
Por otro lado, la evidencia reciente sugiere que las proteínas tau están presentes desde las etapas más tempranas.
A la luz de toda esta investigación, es muy probable que haya subtipos específicos de EA que simplemente no hemos desglosado todavía. La nueva investigación ha ayudado a desenredar tres hilos principales.
Para hacer esto, los investigadores analizaron 1.543 transcriptomas, los procesos genéticos que se expresan en la célula, en cinco regiones del cerebro, que se recolectaron post mortem de dos cohortes de EA.
Utilizando la secuenciación de ARN para perfilar estos transcriptomas, los autores identificaron tres subtipos moleculares principales de EA, que corresponden a diferentes vías desreguladas.
Estos incluyen: susceptibilidad a la neurodegeneración mediada por tau; neuroinflamación de β-amiloide; señalización sináptica; actividad inmune; organización de las mitocondrias; y mielinización.
Todos los subtipos fueron independientes de la edad y la gravedad de la enfermedad. Sus firmas moleculares también estaban presentes en todas las regiones del cerebro, pero especialmente en el hipocampo, que está asociado en gran medida con la formación de nuevos recuerdos.
Es más, las proteínas Aβ y tau no pudieron explicar completamente los diferentes subtipos, lo que sugiere que el deterioro cognitivo “no depende ni está completamente asegurado por” su acumulación en el cerebro.
De hecho, solo alrededor de un tercio de los casos de EA llevaban estas características consistentes de una presentación de EA “típica”. El resto de los casos mostró formas opuestas de regulación genética dentro de las moléculas, lo que provocó cambios complejos en múltiples vías cerebrales y tipos de células.
“Es más probable que la acumulación de Aβ y tau sean a menudo mediadores o efectos finales de la neurodegeneración y la inflamación, independientemente de la carga del hipocampo”. los autores escriben.
En otras palabras, la mera presencia de grupos de Aβ y tau podría no ser tan importante como la forma en que interactúan entre sí y con otros procesos celulares.
Al comparar los resultados con los modelos de ratones actuales, los autores encontraron un grave desajuste. La mayoría de los modelos de ratón utilizados en la investigación clínica se basan en presentaciones “típicas” de la EA, que solo cubrirían un tercio de los casos de este estudio.
Esto significa que los tratamientos probados en ratones pueden no funcionar para todos los pacientes. Para desarrollar un enfoque de tratamiento más personalizado, los científicos han estado tratando de identificar y verificar biomarcadores moleculares como estos.
“Como hemos mostrado, los subtipos de EA tienen firmas transcriptómicas muy diferentes y, por lo tanto, probablemente requerirán tratamientos especializados”. los autores concluyen.
“Dado que muchos reguladores clave específicos de subtipos tienen direcciones opuestas en algunos subtipos de EA, también es posible que los medicamentos que reducen los síntomas de EA en un subtipo puedan exacerbar los síntomas en otro subtipo”.
Se necesita más investigación para confirmar esta idea, pero ese es el tipo de información que realmente necesitamos saber.
El estudio fue publicado en la Avances científicos.
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