Se han encontrado hebras tóxicas de ARN que provocan que las células se autodestruyan tanto en los cerebros con Alzheimer como en los que envejecen, lo que sugiere un nuevo enfoque para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como la demencia.
En un estudio basado en ratones y cerebros humanos dirigido por la Universidad Northwestern en EE. UU., los investigadores identificaron longitudes cortas de ARN (ácido ribonucleico) asociado con daño al ADN y muerte celular en relación con la enfermedad y factores asociados.
También descubrieron que las hebras protectoras de ARN corto en el cerebro disminuyen con la edad, lo que podría permitir que el Alzheimer progrese, y que las personas mayores de 80 años con memoria superior (conocidas como “superagers”) tienen niveles más altos de ARN cortos protectores.
“Descubrimos que en las células cerebrales que envejecen, el equilibrio entre los ARN cortos tóxicos y protectores se desplaza hacia los tóxicos”. dice
Acerca de uno de cada nueve adultos estadounidenses mayores de 65 años Tiene Alzheimer, una enfermedad caracterizada por el desarrollo de placas de beta amiloide, ovillos de tau y muerte de células cerebrales. Ha sido difícil identificar la cadena de acontecimientos que conducen a la muerte excesiva y la desregulación de las células cerebrales.
Si bien existen medicamentos que pueden retardar el progreso de la enfermedad de Alzheimer, continúa la búsqueda de opciones más efectivas. Los autores del estudio creen que apuntar a las ca denas de ARN abrirá nuevas vías de tratamiento.
“La abrumadora inversión en el descubrimiento de fármacos contra el Alzheimer se ha centrado en dos mecanismos”, afirma Peter explica“reduciendo la carga de placa amiloide en el cerebro -que es el sello distintivo del diagnóstico de Alzheimer y del 70 al 80 por ciento del esfuerzo- y previniendo la fosforilación o los ovillos de tau”.
Peter y sus colegas examinaron el comportamiento del ARN utilizando varios métodos, incluidos modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer, cerebros de ratón, cerebros de “superedades”, neuronas aisladas de células madre sanas y de pacientes con Alzheimer, y líneas celulares derivadas de cerebro humano.
El ARN transporta información genética del ADN a partes de nuestras células que pueden traducir la receta genética y producir proteínas que son esenciales para diversas funciones celulares. Los ARN cortos no codificantes desempeñan un papel en la regulación de la expresión genética al controlar las proteínas codificadas por ARN de cadena larga, a través de un mecanismo llamado interferencia de ARN
Sin embargo, los efectos protectores del ARN pueden deteriorarse e incluso volverse dañinos con la edad.
El equipo descubrió que las moléculas de ARN cortas con características específicas pueden provocar la muerte celular. Estos ARN cortos tóxicos pueden impedir la producción de proteínas esenciales, lo que lleva a Muerte inducida por la eliminación del gen de supervivencia (DISE), un proceso que está activo en humanos y roedores y desempeña un papel clave en la destrucción de células cancerosas.
Los pacientes con Alzheimer tienen tasas de cáncer más bajas, lo que los investigadores especularon que podría significar que un mecanismo DISE demasiado activo también está contribuyendo a la muerte celular en la enfermedad de Alzheimer.
Encontraron una correlación entre DISE, daño al ADN y muerte de células neuronales en el Alzheimer y el envejecimiento. Las neuronas en modelos de ratón con Alzheimer y las células derivadas de pacientes con Alzheimer tenían niveles reducidos de moléculas cortas de ARN protectoras específicas.
El cerebro que envejece también tiene menos moléculas de ARN protectoras, lo que permite que ARN cortos más tóxicos invadan y realicen interferencias de ARN, mientras que los superalimentos tienen niveles más altos.
Los experimentos con células expuestas a fragmentos de beta amiloide en el laboratorio mostraron que la muerte celular y el daño al ADN aumentaron, asociados con cambios tóxicos en el ARN.
Aumentar la cantidad de ARN protectores y potenciar la actividad de la proteína responsable parece proteger hasta cierto punto las células expuestas a la beta amiloide y prevenir por completo el daño al ADN, que también se observa en los pacientes con Alzheimer.
Según estos hallazgos, aumentar los niveles cerebrales de ARN protector puede ser una nueva estrategia para el tratamiento de la neurodegeneración.
“Nuestros datos proporcionan una nueva explicación de por qué, en casi todas las enfermedades neurodegenerativas, los individuos afectados tienen décadas de vida libre de síntomas y luego la enfermedad comienza a aparecer gradualmente a medida que las células pierden su protección con la edad”, dijo Peter dice.
“Estabilizar o aumentar la cantidad de ARN cortos protectores en el cerebro podría ser un enfoque completamente nuevo para detener o retrasar el Alzheimer o la neurodegeneración en general”.
La investigación ha sido publicada en Comunicaciones de la naturaleza.