Extraído de POR QUÉ MORIMOS: La nueva ciencia del envejecimiento y la búsqueda de la inmortalidad por Venki Ramakrishnan con permiso de William Morrow, una impresión de HarperCollins. Copyright © 2024 por Venki Ramakrishnan.
Lecciones de un humilde gusano
Todos conocemos familias de personas longevas. Pero, ¿exactamente en qué medida influyen los genes en la longevidad? Un estudio de 2.700 gemelos daneses sugirió que la heredabilidad de la longevidad humana (una medida cuantitativa de en qué medida las diferencias en los genes explican las diferencias en sus edades al morir) era sólo alrededor del 25 por ciento. Además, se pensaba que estos factores genéticos se debían a la suma de pequeños efectos de una gran cantidad de genes y, por lo tanto, eran difíciles de identificar a nivel de un gen individual. Cuando se llevó a cabo el estudio danés en 1996, un humilde gusano ya estaba ayudando a derribar esa idea.
Ese humilde gusano era el nematodo del suelo. Caenorhabditis elegans, introducido en la biología moderna por Sydney Brenner, un gigante del campo conocido por su ingenio cáustico. Nacido y educado inicialmente en Sudáfrica, pasó gran parte de su vida productiva en Cambridge, Inglaterra, antes de establecer laboratorios en todo el mundo, desde California hasta Singapur, lo que llevó a algunos de nosotros a comentar que el sol nunca se ponía en el Imperio Brenner. Primero se hizo famoso por haber descubierto el ARNm. En términos más generales, trabajó estrechamente con Francis Crick sobre la naturaleza del código genético y cómo se leía para producir proteínas. Una vez que él y Crick decidieron que habían resuelto el problema fundamental del uso de información genética para producir proteínas, Brenner centró su atención en investigar cómo se desarrolla un animal complejo a partir de una sola célula y cómo funcionan el cerebro y su sistema nervioso.
Brenner identificado C. elegans como un organismo ideal para estudiar porque podía crecer fácilmente, tenía un tiempo de generación relativamente corto y era transparente, por lo que se podían ver las células que formaban el gusano. Formó a varios científicos en el Laboratorio de Biología Molecular del MRC en Cambridge y generó toda una comunidad mundial de investigadores que estudian C. elegans para todo, desde el desarrollo hasta el comportamiento. Entre sus colegas se encontraba el biólogo John Sulston, a quien conoció en el capítulo 5. Uno de los proyectos más notables de Sulston fue rastrear minuciosamente el linaje de cada una de las aproximadamente novecientas células del gusano maduro, desde la única célula original, lo que condujo a a un descubrimiento inesperado: ciertas células están programadas para morir en etapas precisas de desarrollo. Los científicos continuaron identificando los genes que enviaban a estas células al suicidio en el momento justo para que el organismo se desarrollara.
Para un animal con sólo novecientas células, estos gusanos son increíblemente complejos. Tienen algunos de los mismos órganos que los animales más grandes, pero en una forma más simple: boca, intestino, músculos, cerebro y sistema nervioso. No tienen sistema circulatorio ni respiratorio. Aunque los nematodos son diminutos (sólo un milímetro de largo), se pueden ver fácilmente moviéndose bajo un microscopio. Al ser hermafroditas, producen tanto esperma como óvulo, pero C. elegans También puede reproducirse asexualmente bajo algunas condiciones. Normalmente son sociales, pero los científicos han encontrado mutaciones que los hacen antisociales. Los gusanos se alimentan de bacterias y, al igual que las bacterias, se cultivan en placas de Petri en el laboratorio. Se pueden congelar indefinidamente en pequeños viales en nitrógeno líquido y simplemente descongelarlos y revivirlos cuando sea necesario.
Los gusanos suelen vivir un par de semanas. Sin embargo, cuando se enfrentan al hambre, pueden entrar en un estado latente llamado duración (relacionado con la palabra alemana para resistencia), en el que pueden sobrevivir hasta dos meses antes de resurgir cuando los nutrientes vuelven a ser abundantes. En relación con la duración de la vida humana, esto equivaldría a trescientos años. De alguna manera estos gusanos han logrado suspender el proceso normal de envejecimiento. Sin embargo, hay una advertencia: sólo los gusanos jóvenes pueden entrar en el estado dauer. Una vez que los animales pasan por la pubertad y se convierten en adultos, ya no tienen esta opción.
David Hirsh se interesó en C. elegans mientras era investigador con Brenner en Cambridge, luego continuó trabajando con los gusanos al unirse a la facultad de la Universidad de Colorado. Allí aceptó un postdoctorado llamado Michael Klass, que quería centrarse en el envejecimiento.
Esto ocurrió en una época en la que simplemente se pensaba que el envejecimiento era un proceso normal e inevitable de desgaste, y los biólogos tradicionales veían la investigación sobre el envejecimiento con cierto desdén. Sin embargo, las cosas estaban empezando a cambiar, en parte porque al gobierno de Estados Unidos le preocupaba el envejecimiento de la población. Como recordó Hirsh, los Institutos Nacionales de Salud acababan de establecer el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento, y al menos parte de su motivación y la de Klass para trabajar en el área fue que sabían que tenían buenas posibilidades de recibir fondos federales.
Hirsh y Klass demostraron por primera vez que, según muchos criterios, los gusanos envejecen poco o nada en el estado dauer. A continuación, Klass quería ver si podía aislar mutantes de gusanos que vivieran más tiempo pero que no necesariamente entraran en estado de letargo. Esto le ayudaría a identificar genes que afectaban la duración de la vida. Para producir rápidamente mutantes que pudiera detectar para determinar su longevidad, trató los nematodos con productos químicos mutagénicos. Terminó con miles de placas de gusanos, que continuó estudiando después de abrir su propio laboratorio en Texas. En 1983, Klass publicó un artículo sobre algunos nematodos mutantes de larga vida, pero finalmente cerró su laboratorio y se unió a los Laboratorios Abbott cerca de Chicago. Sin embargo, antes de hacerlo, envió un lote congelado de sus gusanos mutantes a un antiguo colega de Colorado, Tom Johnson, que por entonces estaba en la Universidad de California, Irvine.
Al endogamia de algunos de los gusanos mutantes, Johnson descubrió que su duración media de vida variaba de diez a treinta y un días, de lo que dedujo que, al menos en los gusanos, la duración de la vida implicaba un componente genético sustancial. Todavía no estaba claro cuántos genes afectaban la duración de la vida, pero en 1988 Johnson, trabajando con un entusiasta estudiante universitario llamado David Friedman, llegó a una sorprendente conclusión que iba completamente en contra de la sabiduría convencional de que muchos genes, cada uno de los cuales hacía pequeñas contribuciones, influyó en la longevidad. En cambio, resultó que una mutación en un solo gen, al que los dos llamaron edad-1, confería una esperanza de vida más larga. Johnson continuó demostrando que los gusanos con la mutación edad 1 tenían una mortalidad más baja en todas las edades, mientras que su esperanza de vida máxima duplicaba con creces la de los gusanos normales. La esperanza de vida máxima, definida como la esperanza de vida del 10 por ciento más rico de la población, se considera una mejor medida de los efectos del envejecimiento porque la esperanza de vida media puede verse afectada por todo tipo de otros factores que no necesariamente tienen que ver con el envejecimiento. como los peligros ambientales y la resistencia a las enfermedades.