Los pliegues del cerebro humano son reconocibles al instante. Las crestas serpenteantes y los surcos profundos le dan al tejido blando dentro de la estructura de nuestra cabeza y la apariencia de una nuez arrugada.
En picos llamados circunvoluciones y fisuras llamadas surcos, la capa más externa del tejido cerebral se pliega para que grandes cantidades de él puedan introducirse en el cráneo, y es aquí, en la superficie arrugada del cerebro, donde suceden la memoria, el pensamiento, el aprendizaje y el razonamiento. .
Este plegado, o girificaciónes crucial para la función y los circuitos cerebrales adecuados, y se dice que es la razón por la cual los humanos tienen mayores capacidades cognitivas que los simios y los elefantes, cuyos cerebros tienen algunos pliegues, y las ratas y los ratones, cuyos cerebros de superficie lisa no tienen ninguno.
Ahora, un equipo de científicos ha descubierto por qué algunas personas tienen más pliegues cerebrales que otras, en una condición que afecta el desarrollo normal del cerebro llamada polimicrogiria
En la polimicrogiria, se apilan demasiadas circunvoluciones una encima de la otra, lo que da como resultado una corteza anormalmente gruesa y conduce a un amplio espectro de problemas, como retraso en el desarrollo neurológico, discapacidad intelectual, dificultades del habla y ataques epilépticos.
“Hasta hace poco, la mayoría de los hospitales que trataban a pacientes con esta afección no realizaban pruebas para detectar causas genéticas”. explica Joseph Gleeson, neurocientífico de la Universidad de California en San Diego (UCSD), uno de los investigadores detrás del nuevo estudio.
La polimicrogiria se presenta en muchas formas, con engrosamiento cortical localizado o generalizado detectable en escáneres cerebrales.
Mutaciones en 30 genes y contando han sido asociados con la condición. Pero aún no está claro cómo cualquiera de esos errores genéticos, solos o en conjunto, dan como resultado el tejido cerebral sobredoblado. Muchos casos de PMG también carecen de una causa genética identificable.
Se cree que ti ene algo que ver con la migración tardía de las células cerebrales corticales en el desarrollo temprano que conduce a un córtex desordenado. Él corteza
Para investigar más a fondo, Gleeson colaboró con investigadores del Instituto de Investigación del Genoma y la Genética Humana de El Cairo para acceder a una base de datos de casi 10.000 familias de Oriente Medio afectadas por algún tipo de enfermedad cerebral pediátrica.
Encontraron cuatro familias con una forma casi idéntica de PMG, todas con mutaciones en un gen. Ese gen codifica una proteína que se adhiere a la superficie de las células, con el imaginativo nombre de proteína transmembrana 161B (TMEM161B). Pero nadie sabía lo que hacía.
Gleeson y sus colegas demostraron en experimentos posteriores que TMEM161B se encuentra en la mayoría de los tipos de células cerebrales fetales: en células progenitoras que crecen hasta convertirse en neuronas especializadas, en neuronas maduras que excitan o inhiben a sus vecinas y en células gliales que apoyan y protegen las neuronas de varias maneras.
Sin embargo, TMEM161B pertenece a una familia de proteínas que apareció por primera vez, evolutivamente hablando, en esponjas, que no tienen cerebro.
Esto desconcertó a Gleeson y al neurocientífico Lu Wang de la UCSD, quienes se preguntaron si la proteína podría afectar indirectamente el plegamiento cortical al entrometerse con algunas propiedades celulares básicas que dan forma a los tejidos complejos.
“Una vez que identificamos TMEM161B como la causa, nos dispusimos a comprender cómo se produce el plegamiento excesivo”. dice Wang, el autor principal del estudio.
Utilizando células madre derivadas de muestras de piel de pacientes, los investigadores generaron organoides, diminutas réplicas de tejido que se autoorganizan en platos de plástico de la misma manera que lo hacen los tejidos y órganos corporales. Pero los organoides hechos de células de pacientes estaban muy desorganizados y mostraban fibras gliales radiales rotas.
En el cerebro en desarrollo, estas células progenitoras, que dan origen a las neuronas y la glía, generalmente se ubican en el vértice de la corteza y se extienden radialmente hacia abajo, hacia la capa inferior del tejido cortical. Esto crea un sistema de andamiaje que apoya la migración de otras células recién formadas a medida que se expande la corteza.
Pero sin TMEM161B, las fibras gliales radiales en los organoides habían perdido el sentido de en qué dirección orientarse. Otros experimentos también mostraron que el citoesqueleto interno de las células era un desastre.
Así que parece que sin su propio andamiaje interno, las fibras gliales radiales no pueden ser el andamio que otras células necesitan para encontrar su lugar en el cerebro en desarrollo.
Si bien este descubrimiento es un paso adelante prometedor, ya que nos brinda pistas sobre cómo se desarrolla la afección, es posible que solo sea relevante para una fracción pequeña o aún desconocida de los casos de PMG.
Se necesita mucha más investigación para desarrollar nuestra comprensión de cuántas personas con PMG se ven afectadas por mutaciones en TMEM161B, pero ahora los investigadores saben qué buscar, pueden rastrear otros conjuntos de datos en busca de más casos.
“Esperamos que los médicos y científicos puedan ampliar nuestros resultados para mejorar el diagnóstico y la atención de los pacientes con enfermedades cerebrales”. dice Gleeson. Es un camino largo pero esperanzador.
El estudio ha sido publicado en PNAS.