Se necesita 10 a 15 años y alrededor de mil millones de dólares para desarrollar un fármaco exitoso. A pesar de estas importantes inversiones en tiempo y dinero, 90 por ciento de los candidatos a fármacos en los ensayos clínicos fracasan.
Ya sea porque no tratan adecuadamente la afección a la que están destinados o porque los efectos secundarios son demasiado fuertes, muchos candidatos a fármacos nunca avanzan a la etapa de aprobación.
Como tiene científico farmacéutico trabajando en el desarrollo de fármacos, me he sentido frustrado por esta alta tasa de fallas. Durante los últimos 20 años, mi laboratorio ha estado investigando maneras de mejorar este proceso.
Creemos que a partir de las primeras etapas del desarrollo y cambiar la forma en que los investigadores seleccionar posibles candidatos a fármacos podría conducir a mejores tasas de éxito y, en última instancia, a mejores medicamentos.
¿Cómo funciona el desarrollo de fármacos?
Durante las últimas décadas, el desarrollo de fármacos ha seguido lo que se denomina un proceso clásico. Los investigadores comienzan por encontrar un objetivo molecular que causa la enfermedad, por ejemplo, una proteína producida en exceso que, si se bloquea, podría ayudar a detener el crecimiento de las células cancerosas.
Luego examinan una biblioteca de compuestos químicos para encontrar posibles candidatos a fármacos que actúen sobre ese objetivo. Una vez que identifican un compuesto prometedor, los investigadores lo optimizan en el laboratorio.
Optimización de medicamentos se centra principalmente en dos aspectos de un candidato a fármaco.
Primero, tiene que ser capaz de bloquear fuertemente su objetivo molecular sin afectar a los irrelevantes. Para optimizar la potencia y la especificidad, los investigadores se enfocan en su relación estructura-actividado cómo la estructura química del compuesto determina su actividad en el cuerpo.
En segundo lugar, tiene que ser “como una droga“, lo que significa que puede ser absorbido y transportado a través de la sangre para actuar sobre su objetivo previsto en los órganos afectados.
Una vez que un candidato a fármaco cumple con los puntos de referencia de optimización del investigador, pasa a pruebas de eficacia y seguridadprimero en animales, luego en ensayos clínicos con personas.
¿Por qué falla el 90 por ciento del desarrollo de fármacos clínicos?
Solamente uno de cada 10 candidatos a fármacos pasa con éxito las pruebas de ensayos clínicos y la aprobación regulatoria. Un análisis de 2016 identificó cuatro posibles razones por esta baja tasa de éxito.
Los investigadores encontraron que entre el 40 y el 50 por ciento de los fracasos se debieron a la falta de eficacia clínica, lo que significa que el medicamento no pudo producir el efecto deseado en las personas.
Alrededor del 30 por ciento se debió a una toxicidad o efectos secundarios inmanejables, y entre un 10 y un 15 por ciento se debió a propiedades farmacocinéticas deficientes, o qué tan bien se absorbe y se excreta un fármaco en el cuerpo. Por último, el 10 por ciento de los fracasos se atribuyó a la falta de interés comercial y la mala planificación estratégica.
Esta alta tasa de fracaso plantea la cuestión de si hay otros aspectos del desarrollo de fármacos que se están investigando. pasado por alto. Por un lado, es un desafío confirmar verdaderam ente si un objetivo molecular elegido es el mejor marcador contra el que detectar fármacos.
Por otro lado, es posible que el actual proceso de optimización de fármacos no haya conducido a seleccionar a los mejores candidatos para realizar más pruebas.
(Duxin Sun y Hongxiang Hu)
Arriba: con cada paso sucesivo del proceso de desarrollo de fármacos, la probabilidad de éxito se vuelve cada vez más pequeña.
Los candidatos a fármacos que llegan a los ensayos clínicos deben lograr un delicado equilibrio entre administrar solo la cantidad suficiente de fármaco para que tenga el efecto deseado en el cuerpo sin causar daño. La optimización de la capacidad de un fármaco para identificar y actuar con fuerza sobre su objetivo previsto es claramente importante en la forma en que es capaz de lograr ese equilibrio.
Pero mi equipo de investigación y yo creemos que se ha hecho demasiado hincapié en este aspecto del rendimiento de los fármacos. Optimizar la capacidad de un fármaco para llegar a las partes del cuerpo enfermas en niveles adecuados y evitar las partes del cuerpo sanas: su exposición y selectividad tisular – es igual de importante.
Por ejemplo, los científicos pueden pasar muchos años tratando de optimizar la potencia y la especificidad de los candidatos a fármacos para que afecten a sus objetivos en concentraciones muy bajas.
Pero esto podría ser a expensas de garantizar que suficiente medicamento llegue a las partes correctas del cuerpo y no cause daño al tejido sano. Mi equipo de investigación y yo creemos que esto proceso de optimización de fármacos desequilibrado puede sesgar la selección de candidatos a fármacos y afectar su rendimiento final en los ensayos clínicos.
Mejorar el proceso de desarrollo de fármacos
Durante las últimas décadas, los científicos han desarrollado e implementado muchas herramientas y estrategias de mejora para cada paso del proceso de desarrollo de fármacos.
Éstos incluyen proyección de alto impacto que utiliza robots para automatizar millones de pruebas en el laboratorio, acelerando el proceso de identificación de posibles candidatos; basado en inteligencia artificial diseño de fármacos; nuevos enfoques para predecir y evaluar toxicidad; y mas preciso selección de pacientes en ensayos clínicos.
Sin embargo, a pesar de estas estrategias, la tasa de éxito todavía no ha cambiado por mucho
Mi equipo y yo creemos que explorar nuevas estrategias centradas en las primeras etapas del desarrollo de fármacos cuando los investigadores están seleccionando compuestos potenciales puede ayudar a aumentar el éxito.
Esto podría hacerse con nueva tecnología, como la herramienta de edición de genes. CRISPRque puede confirmar más rigurosamente el objetivo molecular correcto que causa la enfermedad y si un fármaco realmente lo está atacando.
Y también podría hacerse a través de una nueva Sistema estrella mi equipo de investigación y yo lo ideamos para ayudar a los investigadores a elaborar mejores estrategias sobre cómo equilibrar los muchos factores que hacen que un fármaco sea óptimo.
Nuestro sistema STAR brinda lo que se pasa por alto exposición y selectividad tisular aspecto de un fármaco tiene la misma importancia que su potencia y especificidad. Esto significa que la capacidad de un fármaco para llegar a las partes del cuerpo enfermas a niveles adecuados se optimizará tanto como la precisión con la que puede afectar a su objetivo.
Para ello, el sistema agrupa los fármacos en cuatro clases en función de estos dos aspectos, junto con las dosis recomendadas. Diferentes clases requerirían diferentes estrategias de optimización antes de que un fármaco pase a más pruebas.
(Duxin Sun y Hongxiang Hu)
Arriba: El sistema STAR proporciona una forma sistemática de abordar la selección de candidatos a fármacos, teniendo en cuenta diferentes factores que juegan un papel en el éxito clínico que puede tener un fármaco.
Un candidato a fármaco de Clase I, por ejemplo, tendría una alta potencia/especificidad así como una alta exposición/selectividad del tejido. Esto significa que solo necesitaría una dosis baja para maximizar su eficacia y seguridad y sería el candidato más deseable para seguir adelante.
Un candidato a fármaco de Clase IV, por otro lado, tendría una baja potencia/especificidad así como una baja exposición/selectividad del tejido. Esto significa que probablemente tiene una eficacia inadecuada y una alta toxicidad, por lo que se deben terminar las pruebas adicionales.
Los candidatos a fármacos de clase II tienen una especificidad/potencia alta y una exposición/selectividad tisular baja, lo que requeriría una dosis alta para lograr una eficacia adecuada, pero puede tener una toxicidad inmanejable. Estos candidatos requerirían una evaluación más cuidadosa antes de seguir adelante.
Finalmente, los candidatos a fármacos de Clase III tienen una especificidad/potencia relativamente baja pero una alta exposición/selectividad tisular, lo que puede requerir una dosis baja a media para lograr una eficacia adecuada con una toxicidad manejable. Estos candidatos pueden tener una alta tasa de éxito clínico, pero a menudo se pasan por alto.
Expectativas realistas para el desarrollo de fármacos
Lograr que un candidato a fármaco llegue a la etapa de ensayo clínico es un gran problema para cualquier empresa farmacéutica o institución académica que desarrolle nuevos fármacos. Es decepcionante cuando los años de esfuerzo y los recursos gastados para llevar un candidato a fármaco a los pacientes con tanta frecuencia conducen al fracaso.
Mejorar el proceso de optimización y selección de fármacos puede mejorar significativamente el éxito de un candidato determinado.
Aunque la naturaleza del desarrollo de fármacos puede no hacer que alcanzar una tasa de éxito del 90 por ciento sea fácil de lograr, creemos que incluso las mejoras moderadas pueden reducir significativamente el costo y el tiempo que lleva encontrar una cura para muchas enfermedades humanas.
sol duxinProfesor de Ciencias Farmacéuticas, Universidad de Michigan.
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