Laurel: Entonces, mencionar la pandemia realmente nos ha demostrado cuán crítica y tensa es la carrera para proporcionar nuevos tratamientos y vacunas a los pacientes. ¿Podría explicar qué es la generación de evidencia y luego cómo encaja en el desarrollo de fármacos?
Arnaub: Por supuesto. Entonces, como concepto, generar evidencia en el desarrollo de fármacos no es nada nuevo. Es el arte de reunir datos y análisis que demuestren con éxito la seguridad, la eficacia y el valor de su producto a un grupo de diferentes partes interesadas, reguladores, pagadores, proveedores y, en última instancia, y lo más importante, a los pacientes. Y hasta la fecha, diría que la generación de evidencia consiste no solo en la lectura del ensayo en sí, sino que ahora hay diferentes tipos de estudios que realizan las compañías farmacéuticas o de dispositivos médicos, y estos podrían ser estudios como revisiones de literatura o estudios de datos observacionales o análisis que demostrar la carga de la enfermedad o incluso los patrones de tratamiento. Y si observa cómo están diseñadas la mayoría de las empresas, los equipos de desarrollo clínico se enfocan en diseñar un protocolo, ejecutar el ensayo y son responsables de una lectura exitosa en el ensayo. Y la mayor parte de ese trabajo ocurre dentro del desarrollo clínico. Pero a medida que un fármaco se acerca al lanzamiento, la economía de la salud, la investigación de resultados y los equipos de epidemiología son los que ayudan a determinar cuál es el valor y cómo entendemos la enfermedad de manera más efectiva.
Así que creo que estamos en un punto de inflexión bastante interesante en la industria en este momento. La generación de pruebas es una actividad de varios años, tanto durante el juicio como, en muchos casos, mucho después del juicio. Y vimos que esto es especialmente cierto para los ensayos de vacunas, pero también para la oncología u otras áreas terapéuticas. En covid, las compañías de vacunas armaron sus paquetes de evidencia en un tiempo récord, y fue un esfuerzo increíble. Y ahora creo que lo que está sucediendo es que la FDA navega por un equilibrio complicado en el que quiere promover la innovación de la que hablábamos, los avances de nuevas terapias para los pacientes. Han construido vehículos para acelerar las terapias, como las aprobaciones aceleradas, pero necesitamos ensayos de confirmación o seguimiento a largo plazo para comprender realmente la evidencia y comprender la seguridad y la eficacia de estos medicamentos. Y por eso es tan importante ese concepto del que estamos hablando hoy, ¿cómo hacemos esto de manera más expedita?
Laurel: Sin duda, es importante cuando se habla de innovaciones que salvan vidas, pero como mencionó anteriormente, con la combinación del rápido ritmo de la innovación tecnológica y los datos que se generan y revisan, estamos en un punto de inflexión especial aquí. Entonces, ¿cómo ha evolucionado la generación de datos y evidencia en los últimos dos años, y luego, cuán diferente sería esta capacidad de crear una vacuna y todos los paquetes de evidencia ahora hace cinco o 10 años?
Arnaub: Es importante establecer la distinción aquí entre los datos de ensayos clínicos y lo que se denomina datos del mundo real. El ensayo controlado aleatorizado es, y sigue siendo, el estándar de oro para la generación y presentación de pruebas. Y sabemos que dentro de los ensayos clínicos, tenemos un conjunto de parámetros muy controlado y un enfoque en un subconjunto de pacientes. Y hay mucha especificidad y granularidad en lo que se captura. Hay un intervalo regular de evaluación, pero también sabemos que el entorno del ensayo no es necesariamente representativo del desempeño de los pacientes en el mundo real. Y ese término, “mundo real”, es una especie de salvaje oeste de un montón de cosas diferentes. Son datos de reclamos o registros de facturación de las compañías de seguros. Son los registros médicos electrónicos que surgen de los proveedores y los sistemas y laboratorios hospitalarios, e incluso formas cada vez más nuevas de datos que puede ver en los dispositivos o incluso en los datos informados por los pacientes. Y RWD, o datos del mundo real, es un conjunto grande y diverso de diferentes fuentes que pueden capturar el desempeño del paciente a medida que los pacientes entran y salen de diferentes sistemas y entornos de atención médica.
Hace diez años, cuando trabajé por primera vez en este espacio, el término “datos del mundo real” ni siquiera existía. Era como una palabrota, y básicamente fue una que fue creada en los últimos años por los sectores farmacéutico y regulatorio. Entonces, creo que lo que estamos viendo ahora, la otra pieza o dimensión importante es que las agencias reguladoras, a través de leyes muy importantes como la Ley de Curas del Siglo 21, han puesto en marcha e impulsado cómo se pueden usar los datos del mundo real. e incorporado para aumentar nuestra comprensión de los tratamientos y de la enfermedad. Entonces, hay mucho impulso aquí. Los datos del mundo real se utilizan en el 85%, 90% de las solicitudes de nuevos medicamentos aprobados por la FDA. Entonces, este es un mundo en el que tenemos que navegar.
¿Cómo mantenemos el rigor del ensayo clínico y contamos la historia completa, y luego cómo incorporamos los datos del mundo real para completar esa imagen? Es un problema en el que nos hemos centrado durante los últimos dos años, e incluso hemos creado una solución en torno a esto durante el covid llamada Medidata Link que en realidad vincula los datos a nivel del paciente en el ensayo clínico con todos los datos que no son de prueba que existe en el mundo para el paciente individual. Y como puede imaginar, la razón por la que esto tuvo mucho sentido durante el covid, y de hecho comenzamos esto con un fabricante de vacunas covid, fue para poder estudiar los resultados a largo plazo, para poder vincular los datos del ensayo con lo que estamos viendo post-juicio. ¿Y la vacuna tiene sentido a largo plazo? ¿Es seguro? ¿Es eficaz? Y creo que esto es algo que surgirá y ha sido una gran parte de nuestra evolución en los últimos dos años en términos de cómo recopilamos datos.
Laurel: Esa historia de recopilación de datos es sin duda parte de quizás los desafíos para generar esta evidencia de alta calidad. ¿Cuáles son algunas otras brechas en la industria que ha visto?
Arnaub: Creo que el elefante en la habitación para el desarrollo de la industria farmacéutica es que, a pesar de todos los datos y todos los avances en análisis, la probabilidad de éxito técnico o el éxito regulatorio, como se le llama a los medicamentos, el avance aún es muy bajo. La probabilidad general de aprobación de la fase uno se ubica constantemente por debajo del 10 % para varias áreas terapéuticas diferentes. Está por debajo del 5 % en cardiovascular, está un poco por encima del 5 % en oncología y neurología, y creo que lo que subyace a estos fracasos es la falta de datos para demostrar la eficacia. Es donde muchas empresas envían o incluyen lo que los organismos reguladores llaman un diseño de estudio defectuoso, un criterio de valoración estadístico inapropiado o, en muchos casos, los ensayos tienen poca potencia, lo que significa que el tamaño de la muestra era demasiado pequeño para rechazar la hipótesis nula. Entonces, lo que eso significa es que está lidiando con una serie de decisiones clave si observa solo el ensayo en sí y algunas de las brechas en las que los datos deberían estar más involucrados y ser más influyentes en la toma de decisiones.
Entonces, cuando está diseñando un ensayo, está evaluando, “¿Cuáles son mis puntos finales primarios y secundarios? ¿Qué criterios de inclusión o exclusión selecciono? ¿Cuál es mi comparador? ¿Cuál es mi uso de un biomarcador? Y entonces, ¿cómo entiendo los resultados? ¿Cómo entiendo el mecanismo de acción?” Es una miríada de opciones diferentes y una permutación de decisiones diferentes que deben tomarse en paralelo, todos estos datos e información provienen del mundo real; hablamos sobre el impulso en lo valioso que podría ser un registro de salud electrónico. Pero la brecha aquí, el problema es, ¿cómo se recopilan los datos? ¿Cómo verificas de dónde vino? ¿Se puede confiar?
Entonces, si bien el volumen es bueno, las brechas en realidad contribuyen y existe una posibilidad significativa de sesgo en una variedad de áreas diferentes. Sesgo de selección, lo que significa que hay diferencias en los tipos de pacientes que selecciona para el tratamiento. Hay sesgo de rendimiento, detección, una serie de problemas con los datos en sí. Entonces, creo que lo que estamos tratando de navegar aquí es cómo puede hacer esto de una manera sólida al juntar estos conjuntos de datos, abordando algunos de esos problemas clave sobre la falla de los medicamentos a los que me referí anteriormente. Nuestro enfoque personal ha sido utilizar un conjunto de datos de ensayos clínicos históricos seleccionados que se encuentran en nuestra plataforma y usarlos para contextualizar lo que estamos viendo en el mundo real y para comprender mejor cómo los pacientes responden a la terapia. Y eso debería, en teoría, y lo que hemos visto con nuestro trabajo, ayudar a los equipos de desarrollo clínico a usar una forma novedosa de usar los datos para diseñar un protocolo de ensayo, o para mejorar parte del trabajo de análisis estadístico que realizan.