El Sr. Frosty no es un muñeco de nieve o una empresa que vende granizados, sino un gecko leopardo mutante que podría ayudarnos a comprender mejor el cáncer de piel. En 2015, un criador de reptiles notó que un miembro de la colonia era un poco más brillante que los demás, con la espalda y las patas amarillas. Ese gecko, llamado “Sr. Frosty ”por sus distintivos matices blancos, pasó a ser padre de cientos de lagartos con patrones similares (apodados geckos“ Lemon Frost ”) que se convirtieron en un éxito entre los compradores de mascotas.
Sin embargo, con el tiempo, surgió un problema: con frecuencia se desarrollaron manchas blancas endurecidas en toda la piel de los geckos Lemon Frost. A veces, las manchas incluso se expandieron a grandes crecimientos, que los investigadores identificado como tumores compuestos por iridóforos, un tipo de célula que se encuentra en insectos, reptiles, peces y anfibios y que está involucrada en el color de la piel. Alrededor del 80 por ciento de los geckos Lemon Frost desarrollan tumores de iridoforoma, dice Longhua Guo, genetista de la Universidad de California en Los Ángeles.
Ahora, Guo y sus colegas han identificado el gen probablemente responsable tanto de la coloración única del morfo Lemon Frost como de los tumores. Ellos publicaron su trabajo esta semana en el diario PLOS Genetics. Los hallazgos resaltan la importancia de los estudios genéticos en animales que la ciencia generalmente ignora, y ofrecen un posible nuevo organismo modelo para el estudio del cáncer de piel humano.
Antes de su investigación sobre Lemon Frosts, Guo ni siquiera había tocado un gecko. De hecho, llegó a su tema de estudio casi por accidente, tropezó con un artículo sobre geckos leopardo y quedó “cautivado por lo hermosos que se ven”. Habiendo sido criadas durante décadas, estas criaturas vienen en una asombrosa variedad de colores, lo cual es emocionante desde una perspectiva genética, dice. “La naturaleza es muy colorida”, dice Guo, pero “no sabemos lo suficiente sobre cómo se hace el color”.
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Los melanóforos determinan casi exclusivamente el color de la piel y el pelaje de los mamíferos.–células que producen melanina–pero muchos otros animales tienen más de un tipo de célula de color, produciendo una variedad de pigmentos que dan como resultado numerosos colores de piel y escamas. Por ejemplo, los cefalópodos como la sepia y el pulpo tienen al menos tres tipos diferentes de células involucrados en sus magníficas exhibiciones de colores. Fuera de los melanóforos de los mamíferos, la base genética de las variaciones de color de los animales está poco estudiada.
Para encontrar el gen o genes responsables de la coloración de la piel Lemon Frost, Guo y Leonid Kruglyak, profesor de bioquímica y genética también en UCLA, analizó un registro proporcionado por un criador de reptiles con información sobre las características de todos los geckos en su colonia y cómo cada animal estaba relacionado entre sí.
Usando este registro, los investigadores identificaron un patrón de herencia. Descubrieron que algunos de los geckos leopardo del criador se parecían al Sr. Frosty, casi blancos con manchas reducidas y la espalda y las patas amarillas. Pero otros tenían una coloración aún más amarilla que se extendía más hacia la cabeza y la cola, piel más gruesa y más desarrollo de tumores. Este grupo fue apodado “Super Lemon Frosts”. Un grupo final de geckos tenía las manchas estándar de gecko leopardo con piel de color beige a su alrededor. Este patrón reveló que los rasgos de Lemon Frost probablemente podrían rastrearse hasta un solo gen mutado, y que el gen mutado responsable era semi-dominante. Es decir, una copia de la mutación conduce a cambios en los rasgos de un gecko (más coloración amarilla, crecimiento tumoral, piel más gruesa), pero dos copias dan como resultado diferencias aún más intensas.
Los científicos separaron estos tres grupos de geckos y luego secuenciaron y compararon su ADN.–buscando un gen que coincida con el patrón de herencia esperado. Una vez que identificaron una región sospechosa del genoma del gecko leopardo, los investigadores fueron a la base de datos genética para comparar su secuencia genética con otros genomas animales bien mapeados. A través de comparaciones con pollos, lagartijas verdes y humanos., los científicos se centraron en un gen llamado gen SPINT1. Una forma mutada de este gen SPINT1, denominado gen Lemon Frost, parecía causar la piel de Lemon Frost, así como los tumores.
Las mutaciones en el gen SPINT1 han sido previamente implicado en el desarrollo del melanoma cutáneo de la piel (SKCM), la forma más peligrosa de cáncer de piel en los seres humanos, y en el crecimiento de tumores en el pez cebra.
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Pero se necesita trabajo de seguimiento para confirmar el vínculo entre SPINT1 y los tumores en los geckos Lemon Frost, dice Música de Craig, un genetista de la Universidad de Massachusetts que estudia el melanoma utilizando un pez cebra como modelo, que no participó en el trabajo de los geckos. Ceol explica que los investigadores fueron cuidadosos en sus métodos y conclusiones. Aunque dice que por lo general, en estudios genéticos similares de animales modelo de uso más común, el siguiente paso sería hacer geckos transgénicos–probar el papel de SPINT1 insertando diferentes versiones del gen y observando el efecto sobre el crecimiento tumoral. “Pones una copia normal del gen y entonces ya no tendrás tumores. O corregiría una mutación que está allí, y entonces ya no tendríamos tumores ”, dice. “Pero creo que eso es muy, muy difícil de hacer en geckos”.
Los organismos modelo se utilizan para estudiar la biología humana y las enfermedades debido a la variedad de información y posibilidades experimentales que brindan. “Hay muchos experimentos que podemos hacer con organismos modelo que, obviamente, no se pueden hacer con las personas”, dice Ceol. “Puedes hacer estos experimentos en los que das [animals] un cáncer, y luego buscar tratarlo, o estudiar el proceso por el cual surge el cáncer o por el cual se propaga “.
Los genetistas suelen centrar su trabajo en uno de los pocos modelos animales de uso común, como ratones, peces cebra y moscas de la fruta. Los geckos leopardo no son uno de esos organismos modelo, y no hay reptiles de uso común en la investigación genética, dice Doug Menke, un genetista del desarrollo de la Universidad de Georgia, no afiliado a los nuevos hallazgos, cuyo propio trabajo se centra en los lagartos anolis. Sin embargo, Menke ve a los geckos leopardo como una gran oportunidad para expandir la investigación genética y la comprensión pública. “El gecko leopardo estándar es bastante sorprendente, y creo que cuando ves imágenes de cómo la mutación puede cambiar la coloración o el patrón del animal–no hay nada como ver con sus propios ojos el tipo de cambios que puede causar una mutación genética o una variante genética “.
Y estudiar una variedad diversa de organismos modelo es importante, dice Menke, porque las comparaciones entre muchos genes animales diferentes pueden decirnos más sobre el mundo y potencialmente ayudarnos a comprender mejor nuestra propia genética y enfermedades. Explica que comparar múltiples especies relacionadas lejanamente puede “ayudarlo a comprender qué aspectos de la formación y el desarrollo de tumores son exclusivos de una especie individual, ya sea un humano o un gecko, y qué se comparte entre las especies”. Agrega: “Si solo se estudia una sola especie para modelar la enfermedad humana, no siempre se sabe qué tan bueno es ese modelo o proxy de la enfermedad humana. ¿Qué tan relevante es? ¿Qué tan similar es ese estado de enfermedad al estado humano? “
Pero hasta hace relativamente poco tiempo, los científicos no tenían las herramientas para estudiar la genética de organismos no modelo. La identificación de genes en animales no estudiados anteriormente requirió años de mapeo del genoma (como el proyecto del genoma humano, que comenzó en 1990 y apenas llegó a su finalización. hace algunas semanas). Ahora, sin embargo, los nuevos métodos han permitido a los científicos usar otros genomas bien mapeados como punto de partida para aprender más sobre organismos menos entendidos como los geckos leopardo. Históricamente, la pequeña cantidad de organismos estudiados genéticamente planteaba “una enorme limitación en la gama completa de fenómenos que se pueden observar y estudiar”, dice Kruglyak. “Es muy emocionante que las tecnologías realmente estén democratizando esto y extendiéndolo a una gama mucho más amplia de especies que se pueden estudiar”.
Debido a que las mutaciones en el gen SPINT1 causan cáncer tanto en humanos como en geckos, los reptiles podrían actuar como un modelo futuro potencial, estudiando formas de tratar, prevenir o curar el melanoma, según Guo y Kruglyak. “Creo que dice que los geckos podrían ser un sistema modelo potencial para cánceres y enfermedades de la piel”, coincide Ceol. Por ejemplo, dice que los geckos leopardo podrían ser útiles para estudiar no solo la aparición de tumores, sino también la metástasis o la propagación del cáncer, que es difícil de estudiar en otros animales.
Los nuevos hallazgos sugieren que el iridoforoma asociado con SPINT1 en los geckos Lemon Frost podría ser metastásico, ya que los investigadores documentaron casos de tumores en el hígado y la boca de los geckos, así como en la piel. Sin embargo, Ceol señala que “no han mostrado formalmente [metastasis]. ” Es posible que los tumores observados en los órganos del gecko sigan siendo tumores de piel, y es necesario un análisis genético para saberlo con certeza, agrega.
Por ahora, dice Ceol, se quedará con el pez cebra. “No estoy seguro de si saldría y adoptaría [leopard geckos] yo mismo como modelo “.
Agrega: “Se ha trabajado en el pez cebra durante mucho tiempo y mucha gente ha desarrollado buenas técnicas para ellos. Trabajar en el sistema del pez cebra tiene muchas ventajas “.
Pero Guo espera seguir explorando la genética del gecko leopardo durante bastante tiempo. Ya está trabajando en su próximo proyecto analizando otros cambios de color. En el proceso, es posible que se descubran otros genes de importancia médica, dice Ceol. “Puede haber otras mutaciones similares”, explica.
Finalmente, Guo espera que su reciente hallazgo impulse a otros genetistas a investigar geckos y otros organismos no modelo en su investigación. “Solo espero que la gente pueda aprovechar nuestro hallazgo y seguir adelante”.